Actualités dans l’insuffisance cardiaque et la cardiomyopathie hypertrophique

• Actualités dans la cardiomyopathie obstructive Actuellement, chez les patients ayant une cardiomyopathie obstructive (CMO), l’approche médicamenteuse a pour seul objectif la baisse et le contrôle des signes fonctionnels. En effet, les thérapeutiques actuelles (bêtabloquants, inhibiteurs calciques, disopyramide) n’ont pas apporté de preuves robustes concernant l’évolution de la CMO ou de la prévention du risque de mort subite. Ces médicaments inotropes négatifs et pour certains chronotropes négatifs restent néanmoins la 1 re ligne thérapeutique dans cette pathologie. Les bêtabloquants (ex : nadolol) constituent la presciption de 1 re intention, ayant pour but d’améliorer le remplissage VG en allongeant la diastole. L’ajout d’un inhibiteur calcique non dihydropyridine tel que le vérapamil pouvant améliorer la symptomatologie fonctionnelle et la tolérance à l’effort est la seconde étape médicamenteuse. Enfin, le disopyramide (Rythmodan ®), inotrope négatif puissant, peut entraîner une baisse, voire une disparition du gradient intra-VG sans pour autant majorer le risque d’arythmie). Les patients présentant des symptômes d’insuffisance cardiaque réfractaires aux médicaments (classes fonctionnelles III/IV de la NYHA) et un gradient maximal intra-VG > 50 mmHg au repos ou à l’effort doivent être considérés comme des candidats à la myomectomie chirurgicale. L’alcoolisation septale est la principale alternative à la myomectomie pour les patients symptomatiques sous traitement médicamenteux maximal toléré avec contre-indications opératoires. Néanmoins, l’anatomie des artères septales doit être favorable, sans association à des anomalies morphologiques de la valve mitrale et lorsque l’hypertrophie septale basale n’est pas trop importante (> 18 mm). Une nouvelle classe de molécules, les inhibiteurs allostériques de la myosine cardiaque ATPase, est en cours de développement. Elle réduit ainsi les ponts actine-myosine, permettant une baisse du gradient intra-VG en diminuant la contractilité myocardique. Le premier de ces agents, le mavacamten, améliore en préclinique et dans un essai de phase 3 (EXPLORER-HCM) (figure 1), la tolérance à l’effort, réduit le gradient maximal intra-VG et les symptômes et améliore la qualité de vie. Le recul avec cette molécule est encore insuffisant ; il a été rapporté une baisse transitoire de la FEVG, cependant sans impact clinique. Une étude ancillaire d’EXPLORER HCM a rapporté une amélioration des paramètres échocardiographiques, dysfonction diastolique, réduction du SAM ( Systolic Anterior Motion) du feuillet antérieur de la valve mitrale associés à une baisse du NT-proBNP après 30 semaines de traitement. VALOR-HCM Il s’agit d’une étude contrôlée, multicentrique (19 centres aux États-Unis d’Amérique), randomisée après 2 semaines de screening (figure 2). Elle a inclus 112 patients ayant une CMH obstructive sévère (NYHA II à IV, antécédents de syncope, gradient maximal intra-VG moyen au repos ou après un Valsalva > 50 mmHg) malgré un traitement médical « optimal » (disopyramide ou association d’un bêtabloquant et d’un inhibiteur calcique) et candidats à une ablation septale (87 % par myomectomie, 13 % par alcoolisation septale). Les 56 patients dans le bras mavacamtem recevaient une dose initiale de 5 mg pouvant être ajustée à 8 et 12 semaines selon les résultats de l’ETT. Les patients inclus ne pouvaient pas présenter d’antécédents de FA ni avoir été implantés d’un DAI. De plus, ils devaient être capables d’effectuer un test d’effort. Critère de jugement principal Chez des patients ayant une CMO sévère avec indication opératoire, le mavacamten en sus du traitement médical optimal réduit-il de façon significative la symptomatologie fonctionnelle et l’obstruction intra-VG de sorte qu’il n’y ait plus d’indication à la prise en charge invasive ? Critères de jugement secondaires Cinq critères ont été étudiés de façon hiérarchique en comparant les résultats à 16 semaines par rapport à l’état de base : variation du gradient maximal intra-VG moyen à l’effort, proportion de patients ayant une amélioration des symptômes (classe fonctionnelle NYHA et questionnaire KCCQ), variation du taux de NT-proBNP et de troponine I. Résultats Les patients inclus étaient sévères : 92 % avaient une classe NYHA III ou IV en moyenne un gradient maximal intra-VG moyen supérieur à 50 mmHg au repos et à 80 mmHg à l’effort et la grande majorité était déjà traitée par des bêtabloquants, des inhibiteurs calciques ou l’association des deux. Seuls 17,9 % des patients sous mavacamten sont restés éligibles à une ablation (selon les recommandations, i.e. gradient ≥ 50 mmHg et classe NYHA III- IV) versus 76,8 % sous placebo (critère d’évaluation principal ; p 0,0001). Les effets du mavacamten apparaissent entre 4 et 8 semaines après son introduction (figure 3). Par ailleurs, on note une amélioration de tous les critères d’évaluation secondaires : gradient intra-VG maximal au repos, post-Valsalva et post-effort, classe NYHA, score de qualité de vie KCCQ et taux de NT-proBNP et troponine. Enfin, aucun événement indésirable grave n’a été noté sous mavacamten ; cependant, l’effet Randomisés (N = 112) Essai contrôlé randomisé en double aveugle (16 semaines) du mavacamten sur les arythmies potentiellement léthales et la mort subite n’a pas été évalué de même que l’innocuité à long terme du médicament. Deux patients traités par mavacamten ont temporairement arrêté le médicament en raison d’une FEVG inférieure à 50 % (réversible à la titration du principe actif) (figure 4). Conclusion et limites Les investigateurs concluent que, chez les patients ayant une CMO présentant des symptômes réfractaires et référés pour ablation septale, l’administration de mavacamten, titrée à l’aide d’une ETT, réduit considérablement l’éligibilité aux procédures invasives à 16 semaines une amélioration des symptômes d’insuffisance cardiaque et de la qualité de vie. Le Dr Desai (investigateur principal) a qualifié les résultats de « grande victoire » pour les patients atteints de CMO avec la perspective d’une baisse drastique des indications à la myomectomie. Bien que ce médicament semble efficace, il s’agit d’un essai avec un effectif limité duquel les patients ayant une FA et/ou un DAI ont été exclus, ces critères éliminent un nombre important de patients ayant une CMO. Il s’agissait pour la plupart de patients d’ethnie blanche suivis dans des centres experts, l’applicabilité de cette étude en pratique courante reste à établir. Le critère de jugement principal n’est pas un critère robuste et même s’il suit les dernières recommandations de l’ACC/AHA, il reste dépendant des investigateurs. Bien que stoppé précocement pour efficacité, cet essai de 16 semaines ne semble pas suffisant pour prouver l’innocuité du mavacamten. MAVA-LTE : résultats cumulés du traitement par mavacamten de la cohorte EXPLORER-HCM de l’étude MAVA-LTE dans la CMO Dans l’essai EXPLORER-HCM, le mavacamten a significative- ment réduit le gradient maximal intra-VG, amélioré les symptômes, la capacité fonctionnelle et la qualité de vie par rapport au placebo à 30 semaines chez les patients atteints de CMO symptomatique. Les résultats concernant l’innocuité et l’efficacité à long terme avec le mavacamten ont cependant été limités à ce jour. L’extension à long terme (LTE) de MAVA est une étude en cours, en aveugle sur la dose de mavacamten, d’une durée de 5 ans. À partir d’avril 2019, 231 des 244 (95 %) patients ayant terminé le traitement dans EXPLORER-HCM ont été inclus dans MAVA-LTE (cohorte EXPLORER-LTE de MAVA-LTE). Rader et coll. ont présenté des résultats intermédiaires mis à jour sur ces patients lors d’une session à l’ACC. Les patients ont débuté le mavacamten 5 mg une fois par jour avec des ajustements de dose aux semaines 4, 8 et 12 sur la base de mesures échocardiographiques ; des ajustements posologiques étaient également possibles à la semaine 24. Les doses testées sont de 2,5, 5, 10 et 15 mg. Une FEVG 50% était un critère prédéfini pour l’arrêt temporaire du traitement. À la date de clôture des données de l’analyse intermédiaire, 231 patients avaient été inclus dans l’analyse (âge moyen, 60 ans ; 39 % de femmes ; durée médiane de l’étude, 62,3 semaines). Résultats Des améliorations significatives ont été observées entre l’état de base et la semaine 48 au repos et après Valsalva (-35,6 mmHg et -45,3 mmHg, respectivement), qui se sont maintenues à la semaine 84 (-32,8 mmHg et -46,4 mmHg, respectivement). Les résultats étaient également positifs en termes de réduction du taux de NT-proBNP (réductions significatives aux semaines 48 et 84) et d’amélioration de la classe fonctionnelle NYHA (amélioration ≥ 1 classe de 59 % à la semaine 12 et de 67,5 % à la semaine 48). Initialement, seuls 6 % des patients étaient en classe I de la NHYA, mais ce pourcentage est passé à 55 % à la semaine 48 (figure 5). La tolérance du mavacamten était bonne : – les événements indésirables les plus fréquents (≥ 5 % des patients) étaient bénins sans imputabilité prouvée : asthénie (10,4 %), vertiges (10 %), HTA (10 %), céphalées (8,2 %), rhinopharyngite (8,2 %), FA (9,1 %) ; – survenue d’une insuffisance cardiaque dans 2,5 % des cas et diminution de FEVG dans 2,5 % des cas également ; – 26 patients (11 %) ont interrompu temporairement le traitement en raison d’une augmentation de l’intervalle QTc > 15 % par rapport à la valeur initiale (n = 7) d’une concentration ≥ 1000 ng/mL (n = 10-4,3 %) et/ou d’une FEVG 50 % (n = 12 soit 5,2 %, dont seulement 2 considérés comme liés au produit) ; – 20 patients sur les 26 (77 %) ont repris et poursuivi le traitement. Vingt-six patients (11 %) ont eu des interruptions temporaires de traitement selon le protocole en raison de la survenue d’au moins un événement qualifiant, mais 20 de ces 26 (77 %) sont finalement restés sous traitement à l’étude. Il y a eu 2 cas de FEVG 50 % dans le bras mavacamten, ce qui a entraîné un arrêt du traitement selon le protocole, un