La dénervation rénale par radiofréquence dans le traitement de l’hypertension artérielle résistante

Épidémiologie de l’hypertension artérielle en France Malgré les recommandations pour la prise en charge de l’HTA, le contrôle de l’HTA chez les hypertendus traités reste très insuffisant. Le contrôle de l’HTA défini par une PA cible 140/90 mmHg chez les patients traités est compris entre 31 et 66 % dans les pays occidentaux. Selon l’Étude nationale nutrition santé, le pourcentage de patients hypertendus traités ayant une PA en dessous des valeurs cibles est de 41,8 % [IC 95 % : 32,3-51,3 %] pour les hommes et de 58,5 % [IC 95 % : 51,1-65,8] pour les femmes. Cette proportion ne tient pas compte du score de traitement (nombre de traitements antihypertenseurs pris) et de leur nature. Les données de la CNAMTS (2006) montrent que 61 % des hypertendus sont traités avec ≥ 2 classes de médicaments et 26 % par > 3 antihypertenseurs. L’HTA résistante (HTAR) est définie dans les recommandations 2005 de la HAS par une « PA restant au-dessus de la cible thérapeutique fixée (le plus souvent 140 et/ou 90 mmHg, mais 130 et/ou 80 mmHg chez le diabétique ou l’insuffisant rénal) chez un patient traité par une association de trois médicaments dont un diurétique ». La prévalence de l’HTAR dans la population générale est moins connue que celle de l’HTA non contrôlée car on ne dispose habituellement pas des scores de traitement dans les enquêtes de population. On ne dispose que de données provenant de services spécialisés qui ont un biais de recrutement évident. Dans ces cliniques d’HTA, la prévalence de l’HTAR serait de 5 à 25 %. Les patients ayant une HTAR sont à haut risque car elle s’accompagne d’un risque majeur d’atteinte des organes cibles et de morbi-mortalité cardiovasculaire (CV). Si la définition de l’HTAR et l’organigramme aboutissant au diagnostic d’HTAR sont bien codifiés par les recommandations nationales ou internationales, la prise en charge thérapeutique des patients concernés reste imprécise et non standardisée. Les recommandations préconisent la prise en charge par un centre spécialisé, un renforcement de l’intensité des traitements (notamment diurétiques mais sans que ses modalités n’en aient jamais été standardisées, l’ajout d’un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïde tel que la spironolactone, d’antihypertenseurs centraux, etc.) l’utilisation des combinaisons d’antihypertenseurs en un seul comprimé et un suivi renforcé en particulier par l’automesure. De nouvelles options médicamenteuses sont recherchées pour les HTAR. Certaines voies ont été abandonnées du fait d’un risque élevé d’effets secondaires parfois graves (inhibition mixte de l’enzyme de conversion et de l’endopeptidase neutre, antagonisme de l’endothéline), ou d’une faible efficacité. D’autres sont en cours d’évaluation (antagonisme de l’angiotensine II + inhibition de l’endopeptidase neutre). En dernier lieu, on voit apparaître pour les cas d’HTAR les plus sévères des traitements non médicamenteux fondés sur la stimulation baroréflexe ou la dénervation rénale. Le rôle délétère du système nerveux sympathique rénal Le système nerveux sympathique qui innerve le rein par des fibres efférentes (système nerveux central ou SNC vers le rein) et afférentes (rein vers le SNC) cheminant dans l’adventice des artères rénales joue un rôle important dans l’homéostasie de la PA à long terme. L’hyperactivité sympathique (HS) a pour conséquence une augmentation de la réabsorption du sodium, une augmentation des résistances vasculaires et une réduction du débit de filtration glomérulaire, une réduction du flux sanguin rénal et une activation du système rénine-angiotensine. Tous ces facteurs contribuent au développement et à l’aggravation de l’HTA elle-même délétère pour la fonction rénale mais l’HS peut aggraver la fonction rénale, même en l’absence d’HTA. Au cours de l’HTA chez l’homme, on observe une augmentation de l’activité sympathique centrale évaluée par microneurographie au niveau du nerf sciatique poplité externe (MSNA), dépendante de la sévérité de l’HTA. De plus, une augmentation de l’activité sympathique d’origine rénale évaluée par mesure du spillover (évaluation du relargage de la noradrénaline) de la noradrénaline rénale par méthode isotopique est aussi observée chez les hypertendus non traités d’âge moyen (18-59 ans). Dans de multiples modèles animaux d’HTA expérimentale (à rénine élevée ou basse) ou d’ischémie rénale, la dénervation rénale (DR) par voie chirurgicale préventive diminue, voire empêche la survenue de l’HTA. Elle provoque un reset de la courbe de pression-natriurèse qui permet une excrétion d’eau et de sodium plus grande à chaque niveau de PA. La DR réduit aussi l’atteinte glomérulaire chez le rat Dahl sensible au sel en supprimant l’activité de la NAD(P)H oxydase des cellules endothéliales normalement induite par les récepteurs bêta-adrénergiques. Elle réduit ainsi l’index de sclérose glomérulaire et la protéinurie. Historique de la dénervation rénale chez l’homme Les premiers essais chirurgicaux de DR dans les années 1950 à 1970 (intervention de Smithwick) réservés à des patients ayant une HTA très sévère ont montré la faisabilité de l’approche permettant une réduction tensionnelle importante mais l’intervention chirurgicale, déjà invasive en elle-même, se compliquait fréquemment dans les suites d’une hypotension orthostatique sévère et mal tolérée. Les conséquences délétères de cette chirurgie et l’avènement des classes successives d’anti-hypertenseurs de mieux en mieux tolérés et efficaces a relégué aux oubliettes de l’histoire médicale cette approche thérapeutique chez l’homme. Néanmoins, l’étude des con-séquences de la DR dans divers modèles expérimentaux a été poursuivie jusqu’à présent en particulier par DiBona montrant l’importance non seulement des efférences mais surtout des afférences sympathiques rénales dans le contrôle central de la PA. Dans ce contexte, la mise au point d’une nouvelle technique de DR par voie endovasculaire a ouvert à nouveau cette voie thérapeutique abandonnée depuis plus de 30 ans. La faisabilité et la tolérance de la technique ont été d’abord été vérifiées chez le porc. Le cathéter spécifique (Symplicity ® Catheter System, Ardian Inc.) a été développé afin de permettre une ablation des fibres sympathiques rénales afférentes et efférentes par un courant de radiofréquence de faible intensité après cathétérisme artériel sélectif de chacune des artères rénales. Après mise en place du système dans une artère rénale, des impulsions brèves de radiofréquence vont détruire les fibres sympathiques qui cheminent dans l’adventice artérielle. L’intervention est douloureuse et réalisée sous anesthésie locale au point de ponction artériel fémoral avec une antalgie par morphiniques ; elle dure environ 1 heure. Chez l’homme, les résultats préliminaires de la première étude non contrôlée non randomisée semblaient a priori encourageants, l’ablation par radiofréquence permettant de réduire la PA de patients ayant d’HTA réfractaire de façon significative dans une petite série de cas consécutifs. En l’absence de groupe contrôle dans cette étude préliminaire, l’interprétation de la baisse de PA devait rester prudente, même si son amplitude apparaissait importante. Dans cette étude pilote, le taux de complications dans une population de 50 patients hautement sélectionnée restait faible, marqué par des complications locales au point de ponction artériel fémoral et la survenue d’un épisode de dissection artérielle rénale lors du cathétérisme artériel avant application du courant de radiofréquence. Enfin chez un petit nombre de patients, l’évaluation angiographique à 6 et 12 mois après la procédure n’avait pas montré d’anomalie vasculaire, en particulier à type de sténose. En outre, la fonction rénale, était restée stable. Il était donc nécessaire de poursuivre l’évaluation de cette technique au cours d’un essai contrôlé randomisé chez des patients ayant une HTAR à une trithérapie antihypertensive. Le centre de référence en HTA de l’HEGP a été l’unique centre français ayant participé à cet essai multicentrique international dont les résultats ont été présentés au congrès de l’American Heart Association à Chicago, USA en novembre 2010 et publiés dans le Lancet. Résultats du premier essai contrôlé ouvert de la dénervation sympathique rénale (étude HTN2) La DR par voie endovasculaire a été évaluée au cours d’un essai clinique multicentrique randomisé ouvert. Les patients ayant une HTAR avec une PA systolique (PAS) ≥ 160 mmHg malgré une trithérapie antihypertensive, un débit de filtration glomérulaire estimé (eDGF) > 45 ml/min et une anatomie artérielle rénale favorable (une seule artère rénale principale pour chacun des deux reins de diamètre > 4 mm et de longueur > 20 mm) ont été sélectionnés, inclus puis randomisés selon un ratio 1:1 soit dans un bras DR, soit dans un bras traitement médical seul. Le traitement médical devait être poursuivi à l’identique pendant 6 mois dans les deux bras. Le critère d’évaluation primaire était la variation de la PAS clinique entre la randomisation et la fin du suivi à 6 mois. Toutes les données ont été analysées en intention de traiter. Au total, 190 patients ont été inclus entre juin 2009 et janvier 2010, dont 106 (56 %) randomisés dans les deux bras de l’étude : 52 patients randomisés dans le groupe DR ont bénéficié de la procédure, dont 49 évaluables à 6 mois (94 %), et 51 (94 %) patients sur 54 du groupe contrôle étaient évaluables après 6 mois de suivi pour le critère primaire. La baisse de PAS/PAD clinique à 6 mois dans le groupe DR a été de 32 ± 23/12 ± 11 mmHg contre 1 ± 21/0 ± 10 mmHg dans le groupe contrôle. À 6 mois, 34 % des patients ayant eu une DR ont une PAS 140 mmHg avec un traitement inchangé ou légèrement allégé, et 84 % d’entre eux ont une baisse de PAS >10 mmHg contre 35 % dans le groupe contrôle (p 0,0001). Il n’est survenu aucun événement indésirable grave en relation avec la DR au cours des 6 mois de l’essai. 43/49 patients ont eu une imagerie artérielle