ESH - Grands essais

Essai ONTARGET Les résultats de l’essai ONTARGET, déjà rapportés au cours de l’année et publiés dans le New England Journal of Medicine en 2008, ont été rappelés par P. Sleight, qui a aussi apporté un nouvel éclairage avec de nouveaux résultats concernant la pression artérielle (PA) au cours de cet essai. Rappel de la méthodologie Cet essai avait deux objectifs : – évaluer si l’association d’un antagoniste de l’angiotensine II (ARA II), le telmisartan 80 mg/j, et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), le ramipril 10 mg/j, est plus efficace sur la réduction d’un critère composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde [IDM], accidents vasculaires cérébraux [AVC], hospitalisation pour insuffisance cardiaque) que l’administration de l’IEC seul ; – évaluer si le telmisartan 80 mg/j est non inférieur au ramipril 10 mg/j sur le même critère composite. Les patients inclus dans l’essai étaient âgés d’au moins 55 ans et avaient un risque cardiovasculaire élevé (antécédent de cardiopathie ischémique, d’AVC, d’artériopathie des membres inférieurs ou de revascularisation, ou un haut risque cardiovasculaire chez un patient diabétique ayant une atteinte d’un organe cible). Après une période de run-in en simple aveugle de trois semaines permettant de vérifier la tolérance de l’association de 5 mg de ramipril et de 40 mg de telmisartan, 25 620 patients ont été randomisés pour recevoir du telmisartan 80 mg/j (n = 8 542), du ramipril 10 mg/j (n = 8 576), ou la combinaison des deux traitements (n = 8 502). Population L’âge moyen des patients à l’inclusion était de 66 ans, et la PA de 142/82 mmHg (soit peu élevée), mais 69 % des patients avaient une HTA à l’inclusion. Il faut signaler qu’il ne s’agit pas d’un essai de traitement de l’HTA : 74 % des patients (dont 48 % avaient déjà fait un IDM) avaient une maladie coronarienne ; 21 % d’entre eux avaient eu un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) ; 37 % avaient un diabète. Comme l’essai a inclus des patients en prévention secondaire, 61 % d’entre eux étaient traités par statine, 57 % par bêtabloquant, 75 % par aspirine, 11 % par clopidogrel ; 32 % recevaient un antagoniste des canaux calciques et 28 % un diurétique. Principaux résultats Après six semaines de traitement, la PA a été réduite de 6,4/4,3 mmHg dans le groupe ramipril, de 7,4/5 mmHg dans le groupe telmisartan, et de 9,8/6,3 mmHg dans le groupe combinaison. En fin d’essai, la PA sous telmisartan en monothérapie était plus basse de 0,9/ 0,6 mmHg, et en combinaison de 2,4/1,4 mmHg par rapport au groupe ramipril en monothérapie. Le traitement a été interrompu chez 23,7 % des patients du groupe ramipril, 21 % des patients du groupe telmisartan et 22,7 % des patients du groupe combinaison. La raison la plus fréquente de l’interruption du traitement était la toux ou la survenue d’un angiœdème sous IEC (1,1 % de toux sous telmisartan contre 4,2 % de toux sous ramipril et 0,1 % contre 0,3 % d’angiœdème). Une augmentation du risque de symptômes hypotensifs (4,8 contre 1,7 %) et d’insuffisance rénale (13,5 contre 10,2 %) sous traitement par la combinaison par rapport au ramipril en monothérapie a été observée. Des résultats neutres sur le critère principal Après un suivi de 56 mois, le critère combiné primaire d’évaluation est survenu chez 16,3 % des patients du groupe combinaison, chiffre qui ne se différenciait pas significativement de la monothérapie par ramipril 10 mg (16,5 % ; risque relatif [RR] : 0,99 ; IC 95 % : 0,92-1,07). Ainsi, la combinaison ne s’est pas montrée plus efficace qu’un IEC en monothérapie et est apparue moins bien tolérée. Le nombre d’événements dans le groupe telmisartan a été similaire à celui observé dans le groupe ramipril (16,7 % vs 16,5 % ; RR : 1,01 ; IC 95 % : 0,94-1,9). Les conclusions de l’essai ONTARGET ont été que le telmisartan 80 mg/j est non inférieur au ramipril 10 mg/j chez des patients à haut risque vasculaire mais qu’il était mieux toléré en termes de toux et d’angiœdème. La combinaison d’un IEC et d’un ARA II chez des patients à haut risque vasculaire, ne s’accompagne pas d’une augmentation du bénéficie mais d’une augmentation des effets secondaires. PA et incidence des AVC Les événements ont été analysés selon les quantité de PA P. Sleight a rapporté des données plus précises concernant la PA des patients inclus dans l’essai ONTARGET. Il a de nouveau précisé qu’il ne s’agissait pas d’un essai de prévention dans l’HTA, la PA étant assez bien contrôlée à l’inclusion dans l’essai (142/ 82 mmHg). De plus, les patients étaient exclus si la PA était > 160/100 mmHg à la visite de sélection. Comme le nombre d’événements survenus dans les trois groupes a été similaire, les auteurs ont « poolé » les résultats de la PA des trois groupes. Les PA systoliques de base et en cours d’étude des trois groupes confondus ont d’abord été divisées en quartiles : Q1 : ≤ 130 mmHg, Q2 : 131-142 mmHg, Q3 : 143-154 mmHg, Q4 > 154 mmHg. Les auteurs ont ensuite utilisé un modèle de Cox, pour étudier la relation entre la PA systolique et la survenue des événements cardiovasculaires. Le risque d’AVC est seul corrélé à la PA Pendant le suivi médian de 56 mois, 1 145 AVC, n’incluant pas les AIT, et 1 290 IDM mortels et non mortels sont survenus. En ce qui concerne le critère primaire d’évaluation, la stratification en fonction des quartiles de PA systolique a montré l’absence d’influence de la PA systolique de Q1 à Q3 en termes de survenue d’un événement. Seul Q4 (> 154 mmHg) se différenciait significativement par rapport à Q3, avec une augmentation du risque de survenue d’un événement. En ce qui concerne la mortalité cardiovasculaire et les IDM, il n’existait aucune différence significative de survenue des événements entre le premier et le quatrième quartile de PA. En revanche, pour les AVC, plus la PA était réduite, plus le bénéfice en termes de réduction des AVC était grand. Ainsi, le hazard ratio (HR) entre Q2 et Q1 était de 1,196, entre Q3 et Q2 de 1,145, et entre Q4 et Q3 de 1,35, différences qui étaient toutes significatives. Il y a, bien sûr, des limites à ces résultats qui sont des données observationnelles. Effets sur les événements rénaux Événements cardiovasculaires et DFG R.E Schmieder (Allemagne) a rapporté les résultats d’ONTARGET en termes d’événements rénaux. Les auteurs ont en premier lieu étudié la relation entre le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé de base et la survenue des événements cardiovasculaires. Ainsi, comme rapporté précédemment, le nombre d’événements cardiovasculaires augmente avec la diminution du DFG. Il est de 30 événements pour 1 000 patients-années pour un DFG > 90 ml/min et de 80 événements pour 1 000 patients-années lorsque le DFG est 30 ml/min. Les auteurs ont ensuite divisé la population des patients en deux groupes selon le niveau de DFG, > ou 60 ml/min pour 1,73 m2 : 6 249 (24,4 %) patients avaient un DFG estimé 60 ml/ min/1,73 m 2, et se répartissaient de façon homogène dans les trois groupes telmisartan, ramipril et combinaison. Dans ce sous-groupe de patients ayant un DFG 60 à très haut risque, la combinaison de ramipril et telmisartan n’a pas non plus montré une efficacité supplémentaire en termes de prévention cardiovasculaire (critère primaire combiné) comparativement au ramipril 10 mg. Ainsi, 50,77 événements pour 1 000 patients-années ont été observés dans le groupe ramipril contre 51,58 événements pour 1 000 patients-années dans le groupe combinaison (RR : 1,01 ; IC 95 % : 0,89-1,15). En ce qui concerne la sécurité et la tolérance du traitement dans ce sous-groupe de patients, elles étaient similaires à celles observées au cours de l’essai principal : le telmisartan a été mieux toléré que le ramipril en ce qui concerne la toux et les angiœdèmes, et la combinaison a induit des effets secondaires plus fréquents. Les effets rénaux Les auteurs se sont ensuite intéressés plus spécifiquement aux effets rénaux des traitements. Le critère rénal primaire était un critère combiné associant décès, hémodialyse, doublement de la créatinine et le critère rénal secondaire associait le passage en hémodialyse ou le doublement de la créatinine plasmatique. Il n’y avait aucune différence significative entre le telmisartan et le ramipril en termes d’incidence du critère rénal primaire ou secondaire qui est survenu environ chez 13,6 % et 2,2 % des patients, respectivement. En revanche, la combinaison ramipril-telmisartan a augmenté le risque de survenue du critère rénal primaire de 8 % environ (HR : 1,08, IC 95 % : 1-1,16, p = 0,044) mais, surtout, du critère d’évaluation secondaire (1,20, IC 95 % : 0,99-1,46, p = 0,0059) comparativement au ramipril en monothérapie. L’incidence de survenue du critère rénal primaire dans un sous-groupe de patients à haut risque rénal, c’est-à-dire ayant une micro/macroalbuminurie, un DFG de base 60 ml/min, ou une néphropathie diabétique, n’a pas été différente entre le telmisartan et le ramipril, et la combinaison des deux médicaments n’a apporté aucun bénéfice additionnel comparativement au ramipril en monothérapie. De façon surprenante, une augmentation minime du risque de survenue du critère rénal primaire a été observée avec la combinaison en comparaison avec le ramipril en monothérapie chez les patients n’ayant aucun antécédent néphrologique. Dans l’essai principal, une augmentation importante de la survenue d’une insuffisance rénale, en particulier d’une hémodialyse, dans le groupe traité par la combinaison, comparativement au ramipril en monothérapie, était rapportée. Les auteurs ont vérifié s’il s’agissait d’une augmentation de l’incidence du passage en hémodialyse aiguë ou chronique. En fait, la combinaison augmente clairement le risque d’événement aigu et de passage en hémodialyse aiguë comparativement au ramipril en monothérapie, doublant le risque (HR : 2,10, IC 95 % : 1,08 ; 4,06, p = 0,024). En revanche, il n’y avait aucune différence entre les trois groupes en ce qui concerne le passage en