L'engouement de la thérapie cellulaire : de nombreuses expérimentations chez l'homme

Plusieurs sources cellulaires sont actuellement étudiées, en particulier les cellules musculaires squelettiques dans l’insuffisance cardiaque chronique d’origine ischémique et les cellules de la moelle osseuse au stade aigu de l’infarctus du myocarde (IDM). La thématique de la thérapie cellulaire a occupé un très grand nombre de sessions scientifiques et plusieurs protocoles de thérapie cellulaire ont été présentés au cours de ce dernier congrès de l’AHA, en particulier pour la prise en charge des patients la phase aiguë de l'infarctus du myocarde. Thérapie par cellules hématopoïétiques Les études expérimentales indiquent que l'utilisation des progéniteurs mononucléés à partir de la moelle osseuse peuvent contribuer à la régénération fonctionnelle du myocarde dans les jours qui suivent l'infarctus du myocarde (d’ailleurs, l’hyperleucocytose observée à la phase aiguë de l’infarctus n’est-elle pas le marqueur d’une tentative de régénération de la zone infarcie par la moelle osseuse ?). Jusqu'à présent, plusieurs études avaient montré qu’une stratégie combinant reperfusion (dilatation + stent) à la phase aiguë et injection intracoronaire de cellules souches médullaires dans les jours qui suivent l'infarctus du myocarde est réalisable sans risque significatif, avec une probable efficacité, sur de petits effectifs, mais cela restait à démontrer dans un essai randomisé en double aveugle. REPAIR-AMI dans l’IDM aigu L'étude REPAIR-AMI ( Reinfusion of Enriched Progenitor Cells and Infarct Remodeling in Acute Myocardial Infarctio), réalisée par Volker Schächinger et coll., avait pour objectif de répondre à cette interrogation. Il s’agit d’une étude multicentrique randomisée contre placebo en double aveugle impliquant des équipes allemandes et suisses. Elle a inclus 204 patients hospitalisés pour un infarctus aigu et a évalué l’efficacité de l'injection de progéniteurs préparés à partir de 50 ml de moelle osseuse aspirés par ponction de la crête iliaque 3 à 6 jours après infarctus et réinjectés dans la zone de l'infarctus. L'objectif principal de cette étude était d’évaluer la fonction cardiaque systolique globale mesurée par ventriculographie après quatre mois de suivi. À l'inclusion, la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) était similaire dans les deux groupes (47 ± 1,1 % dans le groupe placebo et 48 ± 1,5 % dans le groupe thérapie cellulaire). À quatre mois de suivi, la fonction ventriculaire gauche était significativement améliorée dans les deux groupes mais l'augmentation était la plus importante dans le groupe thérapie cellulaire (plus 5,5 ± 0,7 %) par rapport au placebo (plus 3,0 ± 0,7 %, p 0,014). L’injection des cellules souches a prévenu la dilatation ventriculaire (diminution du volume télésystolique VG), indiquant un bénéfice sur le remodelage postinfarctus, et amélioré significativement la réserve coronaire dans la zone de l'infarctus, indiquant une amélioration significative de la néovascularisation dans la région infarcie. Ces effets sur le remodelage étaient associés à la réduction du critère clinique combiné décès, infarctus du myocarde, réhospitalisations pour insuffisance cardiaque (p = 0,07). L'analyse des sous-groupes démontre que le bénéfice de la thérapie cellulaire intracoronaire était plus important pour les infarctus les plus graves (FE 49 %) et chez les patients qui recevaient le traitement par thérapie cellulaire à partir du cinquième jour. Cette étude, première étude randomisée en double aveugle contre placebo, confirme hypothèse que la perfusion intracoronaire de cellules médullaires apporte un bénéfice significatif sur la récupération de la fonction ventriculaire gauche chez des patients revascularisés avec succès après un infarctus du myocarde. Moelle ou sang circulant ? Une nouvelle étude de la même équipe (Francfort, Allemagne) suggère que la thérapie cellulaire peut aussi apporter un bénéfice dans la cardiopathie ischémique chronique. Cent neuf patients avec une cardiopathie ischémique stable (moyenne d'âge de 59 ± 10 ans) ayant eu un infarctus du myocarde au moins 3 mois auparavant (3 mois à 12 ans) ont été randomisés pour recevoir soit : • aucune injection (groupe témoin), • la perfusion de cellules issues de la moelle osseuse (BMC [ bone marrow cells]) • ou la perfusion de cellules progénitrices dérivées du sang circulant (CPC [ circulating progenitor cells]) dans l'artère coronaire irriguant la région la plus dyskinétique. Cette étude montre que l'augmentation de la fraction d'éjection mesurée à l'angiographie ventriculaire gauche a été significativement plus importante dans le groupe BMC (+ 3,1 ± 3 % contre +1,2 ± 3 % dans le groupe CPC (p = 0,03) et – 1,2 ± 3 %, (p 0,001) dans le groupe témoin. Dans un sous-groupe de patients chez qui a pu être réalisée une IRM (sans stimulateur/défibrillateur), l'étude a retrouvé une augmentation encore plus significative (BMC : + 4,8 ± 6 % vs 2,8 ± 5 % pour le groupe CPC et aucune modification dans le groupe témoin). Le volume d'éjection systolique n’a augmenté significativement que dans le groupe BMC. Les auteurs concluent que l'injection intracoronaire de progéniteurs est réalisable et sans risque chez les patients qui ont un infarctus du myocarde datant de plus 3 mois et est associée à une augmentation significative de la fonction ventriculaire gauche. Effet sur le remodelage ventriculaire Chez 27 patients issus d'un essai précédent (TOPCARE-AMI), la même équipe s'est intéressée au remodelage ventriculaire consécutif à l’injection de cellules progénitrices avec un suivi à deux ans. Ce travail démontre que la fraction d'éjection ventriculaire globale mesurée par IRM a augmenté de 15 ± 8 % au cours des deux ans de suivi. Cette amélioration a été associée à une diminution significative des taux de NT-pro-BNP. La masse ventriculaire gauche a diminué significativement à un an et deux ans. Cette étude suggère donc un effet favorable de la thérapie cellulaire à long terme sur le remodelage ventriculaire. Le bénéfice de l’exercice physique sur les progéniteurs circulants L’atténuation de la perfusion périphérique chez les patients en insuffisance cardiaque chronique est généralement attribuée à la dysfonction endothéliale. Cette dysfonction endothéliale est partiellement expliquée par une perte de cellules endothéliales par des mécanismes d’apoptose et une diminution de la libération de progéniteurs endothéliaux par la moelle osseuse. L'équipe de Erbs (Leipzig, Allemagne) a cherché à savoir si l’exercice physique régulier modifiait le nombre de cellules immatures endothéliales circulantes, les cellules souches et les progéniteurs endothéliaux, chez les patients insuffisants cardiaques sévères. Ils ont évalué 16 patients avec une insuffisance cardiaque chronique (FEVG 23 ± 2 %, NYHA III) randomisés en deux groupes : trois mois d'exercice ou mode de vie sédentaire. Cette étude montre que l'exercice accroît le nombre de cellules souches CD34 +, de 54 ± 18 % et les progéniteurs endothéliaux de 100 ± 28 %. La dilatation dépendante du flux de l'artère radiale a augmenté de 7,7 ± 1,8 % à 17,4 % ± 4,2 % à 3 mois dans le groupe entraîné (p 0,05) et cette augmentation était corrélée à l’augmentation des cellules CD34+. Les auteurs concluent que l'exercice physique régulier permet d'obtenir une augmentation des progéniteurs endothéliaux circulants et des cellules CD34+ chez les patients insuffisants cardiaques chroniques. Ces phénomènes peuvent participer à la régénération de l’endothélium endommagé et pourraient contribuer à la correction partielle de la dysfonction constatée dans insuffisance cardiaque. Effets sur l’hypokaliémie Fischer-Rasokat et coll. (Frankfurt, Allemagne) ont évalué l’intérêt de l’injection de cellules progénitrices dans le territoire de l’artère interventriculaire antérieure chez 20 patients âgés de 51 ± 3 ans (ancienneté de l’insuffisance cardiaque 79 ± 15 mois) ayant une cardiomyopathie dilatée non ischémique. Cette étude montre, chez les 15 patients qui ont pu être réévalués à 3 mois, une augmentation de la FEVG de 28,5 ± 13,7 % à 31,3 ± 13,6 % (p 0,01). L'augmentation de la fraction d'éjection était liée uniquement à une diminution de l'hypokinésie dans le territoire de l'interventriculaire antérieure. La contractilité régionale ne s’est pas modifiée dans les autres territoires, pas plus que les volumes ventriculaires gauches et le NT-pro-BNP pendant les trois mois de suivi. Pas de risque de resténose Assmus et coll. (Frankfurt, Allemagne), dans une étude comparative angiographique de 178 patients dilatés à la phase aiguë avec implantation d'un stent et 83 patients recevant en plus une infusion intracoronaire de cellules progénitrices, n'ont pas montré de risque accru d'épaississement néo-intimal au cours des 6 mois suivant l'implantation ni d'aggravation des lésions avec un recul de 2 ans. Cette étude semble donc infirmer le risque de resténose coronaire associé à la thérapie cellulaire, risque qui avait été évoqué au cours des premiers essais. Effet sur la fonction contractile L'équipe de Hendrikx et coll. (Belgique) s'est intéressée au bénéfice sur la fonction ventriculaire gauche globale et régionale de l'injection intramyocardique de cellules mononucléées de moelle osseuse au cours de pontages aorto-coronaires avec un suivi de quatre mois. Cette étude a inclus 20 patients, âgés d’environ 65 ans avec une séquelle d'infarctus sans viabilité, qui ont été randomisés au moment des pontages soit dans un groupe témoin, soit dans un groupe associant l’injection de cellules de moelle osseuse dans la zone bordante de l'infarctus. Les auteurs n’ont pas observé de bénéfice sur la fonction ventriculaire gauche globale mais une récupération significative de la fonction contractile régionale dans la zone préalablement non viable. Dans la cardiopathie ischémique ? L’équipe de Beeres et coll. s’est intéressée au bénéfice de l’injection intramyocardique de cellules mononucléées issues de la moelle osseuse chez 22 patients