Les grands essais - On attendait VALUE...

VALUE L’essai VALUE reflète l’expérience scientifique du milieu des années 90. Cet essai a testé l’hypothèse que, pour un même niveau de réduction de pression artérielle, l’antagonisme des effets de l’angiotensine II sur son récepteur de type 1 serait plus efficace dans la prévention de la morbidité et de la mortalité cardio-vasculaires que le blocage des canaux calciques. Méthodologie Ainsi, 15 245 hypertendus à haut risque cardio-vasculaire (âge moyen 67 ans, 58 % d’hommes, PA 155/87 mmHg, 32 % de patients ayant un diabète, 46 % ayant une maladie coronarienne) ont été randomisés pour bénéficier d’une stratégie thérapeutique basée sur le valsartan 80-160 mg/j ou sur l’amlodipine 5-10 mg/j, et suivis pendant une durée médiane de 4,2 années. Afin d’atteindre l’objectif tensionnel (PA 140 et 90 mmHg), 45,5 % des patients du groupe valsartan et 35,3 % des patients du groupe amlodipine (différence significative) ont nécessité la mise en route soit d’une bithérapie antihypertensive associant de l’hydrochlorothiazide, soit d’une combinaison de plusieurs autres antihypertenseurs administrés en ouvert. Résultats PA.Les deux stratégies thérapeutiques ont réduit la PA, mais l’objectif initial, qui était d’obtenir un contrôle tensionnel identique dans les deux bras de l’essai, n’a pas été atteint. En effet, la baisse de PA a été plus importante dans le groupe amlodipine que dans le groupe valsartan, en particulier pendant le premier mois de l’essai où une différence de 4/2,1 mmHg a été observée en faveur de l’amlodipine, différence qui s’est amenuisée à 6 mois et à la fin de l’essai, aux alentours de 2/1,5 mmHg. Morbi-mortalité cardio-vasculaire.Après un suivi médian de 4,2 ans, le critère principal d’évaluation de morbi-mortalité cardio-vasculaire a été atteint chez 10,6 % des patients du groupe valsartan, et 10,4 % des patients du groupe amlodipine (différence non significative). Il existait une différence en faveur de l’amlodipine sur la réduction relative du risque (RRR) d’infarctus du myocarde (amlodipine : 4,1 % vs valsartan : 4,8 % ; hazard ratio 1,19 : IC 95 % : 0,77-1,03 ; p = 0,02). Cette différence est mineure, comme le montrent la réduction absolue du risque (RAR : 0,7 %) et le calcul du nombre de sujets nécessaires à traiter. Ainsi, il faut traiter 142 patients pendant 4 ans par l’amlodipine pour éviter un infarctus du myocarde comparativement au valsartan. Insuffisance cardiaque.Une tendance non significative en faveur du valsartan est aussi observée dans la prévention des épisodes d’insuffisance cardiaque (4,6 %) comparativement à l’amlodipine (5,3 %, p = 0,12). Les effets du valsartan ont été observés dans une population de patients à haut risque d’insuffisance cardiaque en raison de la présence d’un antécédent d’insuffisance coronarienne (45,8 %) ou d’une hypertrophie ventriculaire gauche (6 %). Il n’est donc pas certain que ces résultats puissent s’appliquer en prévention primaire chez des patients hypertendus non compliqués. L’AVC.L’incidence des accidents vasculaires mortels ou non mortels a été discrètement, mais non significativement, plus élevée dans le groupe valsartan comparativement au groupe amlodipine (p = 0,08). La différence de pression artérielle observée en faveur de l’amlodipine est susceptible d’expliquer les résultats observés en termes de réduction de la morbidité cardio-vasculaire. Diabète.Un des résultats importants de l’essai VALUE est la démonstration de la réduction du risque de survenue d’un diabète de type 2 sous valsartan comparativement à l’amlodipine. Ainsi, 13,1 % de patients sous valsartan ont développé un diabète de type 2 au cours de l’essai, comparativement à 16 % sous un traitement neutre comme l’amlodipine (RAR : 3,3 %, nombre de sujets nécessaires à traiter : 30). Ce résultat confirme les effets du blocage du système rénine-angiotensine sur la prévention de développement d’un diabète de type 2. Ce type d’effet bénéfique a déjà été rapporté dans l’essai HOPE avec le ramipril, dans l’essai LIFE avec le losartan et dans l’essai SCOPE avec le candésartan. Commentaires Le résultat de cet essai confirme la valeur pronostique majeure du niveau de pression artérielle systolique obtenue sous traitement. Il confirme aussi la difficulté à normaliser la PAS. En effet, à l’inclusion dans l’essai, seuls 22 % des patients avaient une PA normalisée par le traitement (93 % étaient traités), c’est-à-dire 140 et 90 mmHg. À la fin de l’essai, seuls 64 % des patients du groupe amlodipine et 58 % des patients du groupe valsartan avaient une PAS 140 mmHg. Seuls 62 et 56 % des patients respectivement avaient une PA normalisée, c’est-à-dire 140 et 90 mmHg, malgré l’adjonction des différents antihypertenseurs, et ce, malgré un suivi médical très standardisé et bien conduit dans le cadre d’un essai thérapeutique. Ces chiffres doivent, bien sûr, être considérés en perspective des résultats habituels du contrôle tensionnel dans la population générale (moins de 30 %). Il est donc plus que jamais nécessaire d’affirmer l’importance du contrôle tensionnel, en particulier de la PAS, pour une protection optimale contre la survenue d’événements cardio-vasculaires chez les patients hypertendus à haut risque cardio-vasculaire. L’essai montre aussi que le contrôle tensionnel dans les 6 premiers mois du traitement est un déterminant majeur de l’incidence de la morbi-mortalité cardio-vasculaire, indépendant de la nature du traitement antihypertenseur. En conclusion Ce méga-essai thérapeutique a permis de clarifier la situation de prescription des antagonismes de l’angiotensine II et d’une dihydropyridine à longue durée d’action dans le traitement des hypertendus à haut risque cardio-vasculaire. Son importance majeure repose sur la confirmation que la baisse de pression artérielle est la pierre angulaire de la prévention cardio-vasculaire. Le résultat de l’essai VALUE confirme l’absence de risque d’utilisation des antagonistes calciques à longue demi-vie chez ce type de patients. FOSIDIAL F. Zannad (Nancy) a rapporté les effets du fosinopril sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaires chez des patients hémodialysés chroniques (essai fosidial). En effet, les patients en hémodialyse chronique ont un risque relatif de survenue d’un décès d’origine cardio-vasculaire 10 fois supérieur à celui des sujets ayant une fonction rénale normale. Quatre cents patients âgés de plus de 50 ans, hémodialysés chroniques, ayant une hypertrophie ventriculaire gauche à l’échographie, ont été randomisés entre un traitement à base de fosinopril 5 mg titré jusqu’à 20 mg, ou un placebo en plus d’un traitement conventionnel. Le critère principal d’évaluation était un critère combiné de survenue d’accidents cardio-vasculaires majeurs mortels ou non mortels. Le nombre d’événements survenus pendant la période de suivi a été faible : 60 (30 %) dans le groupe placebo et 67 (34 %) dans le groupe fosinopril (non significatif). L’incidence de la mortalité de toutes causes et cardio-vasculaire, ainsi que celle de survenue d’événements cardio-vasculaires non mortels n’ont pas été différentes entre les deux groupes. La baisse de PA a été minime et non différente entre les deux groupes. La conclusion de cet essai de petite taille est que le fosinopril n’a pas eu d’influence bénéfique en termes de mortalité et de morbidité cardio-vasculaires chez des patients en hémodialyse chronique. Il faut garder comme réserve la durée courte de l’essai, ainsi que le faible nombre d’événements. SU.VI.MAX Étude des effets à long terme d’une supplémentation en antioxydants, en vitamines et minéraux, sur la structure et la fonction des artères de moyen calibre (Zureik et coll. pour l’étude SU.VI.MAX, France) L’essai SU.VI.MAX est un essai randomisé réalisé à double insu contre placebo visant à tester l’efficacité d’une combinaison d’antioxydants (120 mg de vitamine C, 30 mg de vitamine E, 6 mg de bêtacarotène, 100 µg de sélénium et 20 mg de zinc) chez des sujets apparemment sains, en termes de prévention des maladies cardio-vasculaires ou des cancers. Les sujets ont été suivis pendant une période moyenne de 7,2 ± 0,3 ans. À la fin de l’essai, une exploration carotidienne et une mesure de la vitesse de l’onde de pouls carotido-fémorale ont été réalisées chez 1 162 patients consécutifs âgés de plus de 50 ans. Le pourcentage de patients ayant des plaques carotidiennes a été plus élevé dans le groupe traité que dans le groupe placebo (35 % vs 29 % p = 0,04). L’épaisseur de l’intima-média carotidienne ne s’est pas différenciée entre les deux groupes, et la vélocité de l’onde de pouls a été légèrement plus faible dans le groupe traité. Cette étude n’est pas en faveur d’un effet bénéfique à long terme d’une supplémentation en antioxydants et en sels minéraux sur l’athérosclérose carotidienne et la rigidité artérielle. HTA réfractaire Efficacité et sécurité d’une association triple de diurétiques (M. Lino, HEGP, Paris) La déplétion sodée est un facteur clé de la prise en charge de l’HTA résistante au traitement. Celle-ci peut être limitée par des phénomènes de contre-régulation (activation du système rénine-angiotensine) et d’antinatriurèse (contre-régulation intratubulaire). L’effet bénéfique des associations de diurétiques (diurétiques de l’anse + thiazidiques) a été rapporté au cours des œdèmes réfractaires secondaires à un syndrome néphrotique ou à une insuffisance cardiaque. L’objectif des associations de diurétiques est de neutraliser les phénomènes d’antinatriurèse liés à des contre-régulations intratubulaires en bloquant les canaux de transport sodé tubulaires rénaux à différents sites : branche ascendante de l’anse de Henlé (diurétiques de l’anse), canal sodé sensible au thiazide et tube distal (amiloride et spironolactone). Au cours d’une étude rétrospective, les auteurs ont évalué l’efficacité d’une trithérapie diurétique chez des patients ayant une HTA résistante. Cent sept patients ayant une HTA essentielle résistante au traitement ont reçu