Syndrome coronaire aigu

Les patients présentant un SCA bénéficieront le plus souvent d’une exploration coronarographique et en fonction du terrain et des lésions coronaires, on proposera en plus du traitement médical, une revascularisation chirurgicale ou percutanée. Malgré cette prise en charge, la mortalité reste élevée. À 1 mois, elle est de 3,4 % dans les SCA ST- et de 6,4 % dans les SCA ST+ d’après le registre EuroHeart Survey (1). Ces 10 dernières années ont été riches en évolution sur le plan de l’environnement pharmacologique ou de la stratégie de reperfusion des SCA. FAST-MI est un registre des patients hospitalisés dans les 48 h suivant le début d’un infarctus du myocarde (IDM), avec ou sans sus-décalage ST, pendant une période de 31 jours consécutifs, au cours du dernier trimestre 2005 (2). En 1995, 50 % de patients étaient reperfusés, 51 % l’étaient en 2000 et 60 % en 2005. On observe une montée importante de l’angioplastie primaire qui est passée de 13 % en 1995 à 23 % en 2000 et à 33 % en 2005. Du point de vue de la mortalité hospitalière (au 5 e jour d’hospitalisation), on constate une nette diminution en 10 ans : de 8,3 % en 1995, à 6,6 % en 2000 et 4,3 % en 2005. Pour les patients thrombolysés uniquement, elle passe de 5,8 % en 1995, à 5,5 % en 2000 et 2,6 % en 2005. Dans le groupe angioplastie primaire, la mortalité hospitalière diminue très régulièrement, de 6,9 % en 1995 à 4,9 % en 2000 puis à 2,9 % en 2005. Chez les patients qui n’ont eu aucun traitement de reperfusion, on a également une baisse de la mortalité hospitalière très nette de 11 % en 1995 à 8 % en 2000 et 6,7 % en 2005. Cette amélioration est liée à la meilleure prise en charge pharmacologique et globale. Dans le registre OPERA qui a inclus 2 151 patients consécutifs hospitalisés en France pour SCA ST+ ou ST-, il ne semblait pas exister de différence en termes de mortalité hospitalière entre les deux types de SCA (4,6 % pour les SCA ST- vs 4,3 % pour le SCA ST+). À 1 an, près de 10 % des patients ayant présenté un infarctus décèdent (9,0 % pour les SCA ST+ vs 11,6 % pour le SCA ST- ; p = 0,09) et 16 % nécessitent une nouvelle revascularisation (3). Malgré les avancées thérapeutiques et une meilleure gestion des SCA, le risque d’événement athérothrombotique persiste et l’incidence des événements à 1 an reste élevée. En 2008, l’amélioration de la prise en charge des patients ayant présenté un SCA reste un défi pour le monde cardiologique. La physiopathologie de la maladie athéromateuse est complexe, impliquant notamment la thrombose, l’inflammation, la génétique et l’environnement. La survenue d’un nouvel événement cardiovasculaire chez un patient bénéficiant d’un traitement antiplaquettaire adéquat est probablement multifactorielle. Il est actuellement reconnu que pour un certain nombre de patients, le traitement antiagrégant actuellement recommandé s’avère insuffisant. En effet, depuis plusieurs années, on a démontré une hétérogénéité interindividuelle de la réponse plaquettaire et de l’impact biologique des traitements antiagrégants. Pour différents patients, le même traitement antiplaquettaire (clopidogrel) peut procurer des niveaux d’inhibition plaquettaire hétérogènes (figure 1). Ainsi sont apparues les notions de « résistance » ou de mauvaise réponse à l’aspirine et au clopidogrel. Figure 1. Distribution de la réponse au clopidogrel (d’après Serebruany et al. (3)). Variabilité interindividuelle aux antiagrégants plaquettaires Plusieurs hypothèses ont été évoquées pour expliquer ces variations interindividuelles. La première cause à éliminer chez un patient présentant une hyperactivité plaquettaire malgré le traitement est une mauvaise observance. L’essai PREMIER ( Prospective Registry Evaluating Myocardial Infarction : Events and Recovery) a fait participer 19 centres nord-américains de cardiologie, de janvier 2003 à juin 2004 (4). Au total, 2 498 patients souffrant d’un IDM aigu ont été consignés. Seuls ceux stentés avec une endoprothèse active et sous thiénopyridine à la sortie de l’hôpital ont fait l’objet de ce travail. Les investigateurs ont mesuré le taux d’arrêt de la thiénopyridine (clopidogrel ou ticlopidine) à 30 jours. L’analyse a porté sur 500 patients. À 1 mois, 68 patients (13,6 %) avaient interrompu leur traitement par thiénopyridine. La mortalité à 1 an des patients qui ont arrêté la thiénopyridine dans le mois suivant la revascularisation a été de 7,5 %, contre seulement 0,7 % chez les observants. Après ajustement sur les facteurs de risque d’interruption, le risque relatif (RR) a été de 9. Les réhospitalisations pour cause cardiaque ont aussi été plus fréquentes après interruption précoce : 23 % versus 14 % (RR = 1,5). La non-observance et l’arrêt prématuré des traitements antiplaquettaires sont clairement identifiés comme un facteur de risque majeur de complication ischémique et notamment de thrombose de stent. Dans l’étude de Iakovou et al. (5), la première cause de thrombose de stent a été l’arrêt prématuré du traitement antiagrégant recommandé avec un risque relatif de 89,78 ! De très nombreux autres facteurs peuvent influencer la réponse biologique aux thiéropyridines : les plaquettes elles-mêmes peuvent être moins sensibles du fait d’un syndrome inflammatoire, d’un diabète, de l’augmentation du turn-over plaquettaire, etc. ; enfin, citons les interactions médicamenteuses. Comment tester l’antiagrégation plaquettaire ? Plusieurs tests ont été développés pour mesurer l’activité du traitement antiagrégant. Le temps de saignement n’a qu’un intérêt limité. Le dosage des métabolites du thromboxane A2. Il permet d’évaluer l’inhibition de la synthèse du thromboxane A2 par l’aspirine. Un mécanisme phare de la résistance à l’aspirine semble être le défaut d’inhibition de cette synthèse. Ce test est un bon reflet de l’efficacité biologique de la prise d’aspirine. L’agrégométrie plaquettaire. C’est actuellement le test de référence pour l’aspirine. Il a permis de montrer qu’il existait environ 5 % de patients résistants à l’aspirine. Ce test présente cependant des inconvénients : il doit être « techniqué » dans les 2 heures suivant le prélèvement, il requiert une équipe entraînée et il existe une grande variabilité interlaboratoires. Sa spécificité est insuffisante pour tester le clopidogrel. Le VerifyNow ®. Il permet de tester l’aspirine, le clopidogrel, les anti-GpIIb/IIIa. Il est semi-automatique et le résultat est disponible en 5 minutes. Pour l’aspirine, il existe une bonne corrélation avec l’agrégométrie plaquettaire avec un seuil retenu d’efficacité de l’aspirine pour des valeurs 550 unités. Pour le clopidogrel, les résultats sont exprimés en unités dont le seuil reste à définir et en pourcentage d’inhibition. Le test n’est pas fiable pour des valeurs d’hématocrite 33 % et il existe une interaction entre les antiagrégants plaquettaires conduisant à surestimer l’activité du clopidogrel chez les patients déjà traités par aspirine. Le PFA-100, correspond à une mesure du temps de saignement in vitro (temps d’occlusion). C’est un test simple, automatisé, permettant une réponse rapide 10 minutes. Il est par contre peu spécifique, sensible à la numération plaquettaire et inadapté à l’évaluation du clopidogrel. Le VASP ( Vasodilatator simulated phosphoproteine), semble être le test le plus adapté à la mesure de l’efficacité du clopidogrel. La protéine VASP est non phosphorylée à l’état basal. La prostaglandine E1 (PGE1) grâce à la voie de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) va phosphoryler VASP. L’ADP par l’intermédiaire des récepteurs P2Y12 (cible des thiénopyridines) inhibe la synthèse d’AMPc et, par conséquent, la phosphorylation de la protéine VASP. Les plaquettes dont VASP reste phosphorylée (plaquettes clopidogrel) reflètent donc le blocage des récepteurs. Le clopidogrel est efficace quand l’index de réactivité de la protéine (IRP) VASP est 50 %. Ce test est spécifique du récepteur au clopidogrel, mais nécessite une cytométrie de flux qui le limite aux gros centres. Antiagrégants plaquettaires et prévéntion des événements ischémiques Les thiénopyridines ont permis le développement de l’angioplastie coronaire avec un risque d’événements thrombotiques limité. Le clopidogrel a prouvé sa supériorité par rapport à la ticlopidine dès les années 2000 (6) puis associant clopidogrel et aspirine a largement été évalué dans différentes études (CURE et PCI-CURE, CREDO, CLARITY) en termes d’efficacité et de tolérance. La bithérapie antiplaquettaire associant clopidogel et aspirine a permis une réduction des événements thrombotiques de 25 % environ chez les patients présentant un SCA par rapport à l’aspirine seule. La bithérapie antiplaquettaire clopidogrel-aspirine s’est ainsi imposée comme la pierre angulaire dans le traitement des patients présentant un SCA. Cependant, des limites au traitement par clopidogrel ont été décrites dont une variabilité d’inhibition plaquettaire aux tests d’agrégation in vitro (notamment les tests ADP, VASP et VerifyNow ®) et un délai d’action jugé trop long. Aucun de ces tests n’est pour l’instant recommandé en routine car ils font toujours l’objet de recherche clinique. Ils ont cependant potentiellement un grand intérêt clinique. En effet, il a été démontré que la résistance au traitement par clopidogrel était prédictive d’un nouvel événement athérothrombotique chez un patient ayant déjà présenté un IDM (7). Dans l’étude de Matesky, 60 patients hospitalisés pour SCA ST+ et stentés ont été suivis prospectivement et répartis en quatre quartiles en fonction des résultats des tests d’agrégométrie plaquettaire sous ADP. Les patients non répondeurs sont ceux qui ont gardé une agrégabilité plaquettaire > 70 % sous ADP : – dans le 1 er quartile, les patients étaient résistants au clopidogrel (25 %) ; – dans les quartiles 2 à 4, il y avait une diminution de l’agrégation plaquettaire après ADP à 69, 58 et 33 %, respectivement. À 6 mois, 40 % des patients du premier quartile (patients résistants) ont