Les valvulopathies médicamenteuses longtemps étiquetées « rhumatismales » - Vers un changement de paradigme

L’extinction du rhumatisme articulaire aigu dans les pays industrialisés Maladie du pauvre et rare après l’âge de 25 ans, le rhumatisme articulaire aigu (RAA) est une réponse auto-immune tardive à une infection streptococcique (β-hémolytique groupe A) non traitée. Le RAA peut toucher les articulations (arthrite d’une ou de plusieurs articulations : symptôme présent dans 75 % des premiers épisodes), le système nerveux central (chorée de Sydenham), la peau (nodules sous-cutanés de Meynet, érythème marginé) et le cœur. En phase aiguë, une cardite peut être diagnostiquée associant de façon variable endocardite, péricardite et myocardite. Après des épisodes répétés de RAA, des maladies valvulaires chroniques avec épaississement des feuillets valvulaires, fusions commissurales et calcifications secondaires associées à une altération de l’appareil sous-valvulaire avec épaississement, fusion, rétraction des cordages peuvent se développer (figure 1). Figure 1. Valvulopathie mitrale rhumatismale avec fusions commissurales, calcifications exubérantes, cordages rétractés et épaissis. La valvule mitrale est affectée dans plus de 90 % des cas de maladie cardiaque rhumatismale. L’insuffisance mitrale sans sténose est prévalente chez les sujets jeunes surtout à la phase aiguë, associant dilatation annulaire, élongation des cordages et parfois prolapsus du feuillet antérieur ; la prévalence de la sténose mitrale, résultante d’une cardite chronique, augmente avec l’âge. L’atteinte (sténosante et/ou fuyante) de la valvule aortique est généralement associée à celle de la valve mitrale (figure 2). Les valvules tricuspides et pulmonaires sont rarement affectées. En raison de l’hyperdébit cardiaque, la grossesse est souvent un révélateur des maladies valvulaires. Figure 2. Coupes parasternales grand axe (à gauche) et petit axe avec zoom sur la valvule aortique (au centre) et la valvule mitrale (à droite) mettant en évidence une valvulopathie mitro-aortique rhumatismale avec rétrécissement mitral modéré non calcifié et rétrécissement aortique serré (Vmax 4 m/s) et insuffisance aortique modérée avec fusions commissurales. L’anatomopathologie des valves rhumatismales montre une fibrose avec néovascularisation, inflammation (corps d’Aschoff) et calcifications. Lorsque le diagnostic clinique est posé, une prophylaxie antibiotique est toujours recommandée : pénicilline G (1 200 000 U IM) toutes les 3 ou 4 semaines ou pénicilline V (250 mg x 2/j per os ) ou sulfadiazine (0,5 à 1 g/j) ou érythromycine (250 mg x 2/j). Cette antibiothérapie devrait être poursuivie un minimum de 10 ans après la dernière crise fébrile, au moins jusqu’à l’âge de 40 ans, et parfois même à vie (1). L’incidence annuelle du RAA dans les pays développés a commencé à diminuer au XXe siècle, avec une diminution marquée après les années 1950 ; elle est actuellement inférieure à 1 par 100 000 (2). Une enquête nationale menée de 1995 à 1997 dans les services français de pédiatrie a conclu que le RAA était devenu une maladie virtuelle dans l’hexagone. Ainsi, alors que le RAA était considéré comme la première cause de rétrécissement aortique (RAo) dans les années 1960 et affectait des patients de 60 ans, actuellement c’est le RAo dégénératif qui touche des patients d’âge moyen de 80 ans (processus physiopathologique partageant de nombreux points avec l’athérosclérose) et la bicuspidie qui sont de très loin les deux premières causes. L’émergence des valvulopathies médicamenteuses De façon parallèle à la disparition du RAA, ont émergé dès les années 1960 des valvulopathies restrictives d’origine médicamenteuse longtemps étiquetées « rhumatismales » car ayant des caractéristiques échographiques et macroscopiques relativement proches de celles de l’atteinte rhumatismale. Au niveau mitral, on note dans ces atteintes médicamenteuses un mouvement restrictif type IIIa (en systole et en diastole) touchant préférentiellement la petite valve mitrale, lié à une rétraction de l’appareil sous-valvulaire avec épaississement, raccourcissement et fusion de cordages (figures 3 et 4). Les feuillets valvulaires sont plus ou moins épaissis avec parfois des fusions commissurales et des calcifications secondaires le plus souvent modestes. La dysfonction valvulaire se manifeste par des fuites centrales ou excentrées (en fonction du degré de restriction asymétrique des feuillets antérieur et postérieur) et plus rarement par des rétrécissements souvent modérés mais parfois sévères. Figure 3. Coupe apicale 4 cavités mettant en évidence un épaississement et un aspect rigide (« baguettes de tambour ») de la grande valve et de la petite valve mitrale associée à une insuffisance mitrale sévère chez une patiente âgée de 54 ans traitée par benfluorex pendant 14 mois. Un double remplacement valvulaire mitro-aortique par valves mécaniques est réalisé. Une mort subite récupérée survient 2 ans après, nécessitant l’implantation d’un défibrillateur automatique. Figure 4. Autopsie d’une patiente âgée de 50 ans décédée en période préopératoire d’un œdème aigu du poumon asphyxique lié à une insuffisance mitrale d’origine médicamenteuse (benfluorex durant 5 ans pour un syndrome métabolique) ; notez l’épaississement des feuillets et la rétraction majeure de l’appareil sous-valvulaire. L’atteinte de la valvule aortique est plus fréquente que l’atteinte mitrale et se manifeste par une fuite centrale sur des sigmoïdes restrictives et parfois épaissies (figures 5 et 6) ; un gradient transvalvulaire aortique antérograde peut accompagner les fuites modérées à sévères. L’atteinte restrictive de la valvule tricuspide est aussi possible mais plus rare. Figure 5. Aspect typique d’une fuite aortique centrale liée à la prise de benfluorex moyenne à sévère, centrale sur des cusps hyperéchogènes avec une ouverture en dôme et un bord libre ourlé. Figure 6. Valvulopathie mitro-aortique médicamenteuse (7 années d’exposition au benfluorex) ayant nécessité un double remplacement valvulaire par valve mécanique chez une patiente âgée de 54 ans : ci-dessus notez l’épaississement, la fusion et la rétraction des cordages et ci-dessous l’épaississement du bord libre des cusps aortiques. Les médicaments inducteurs de valvulopathies Les principaux médicaments inducteurs de valvulopathies sont résumés ci-dessous par ordre chronologique. • Les antimigraineux dérivés de l’ergot : méthysergide, ergotamine (antimigraineux). • Les anorexigènes amphétaminiques : dexfenfluraminefenfluramine- benfluorex. • Les agonistes dopaminergiques : cabergoline, pergolide. • Le MDMA (ecstasy). Le mécanisme physiopathologique est proche de celui du syndrome carcinoïde avec une stimulation des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2B exprimés sur les fibroblastes des appareils valvulaires cardiaques. Cette stimulation produit une prolifération des fibroblastes, augmente la synthèse du collagène et des glycosaminoglycanes (GAG). Les lésions histologiques sont caractérisées par une fibrose endocardique non inflammatoire engainant valvules et cordages (figure 7). Figure 7. Section de l’appareil sous-valvulaire mitral montrant le remaniement fibreux dense, non inflammatoire avec abondants dépôts de glycosaminoglycans (GAG) engainant et fusionnant les cordages chez une patiente âgée de 60 ans traitée par benfluorex durant 8 ans opérée d’un remplacement valvulaire mitral par valve mécanique et décédée 2 années plus tard pour un accident hémorragique sous anti-vitamine K. (photo Dr I. Quintin-Roué, anatomo-pathologie, CHU de Brest). La fenfluramine (Pondéral ®) et la dexfenfluramine (Isoméride ®) ont été retirées du marché en 1997 ; c’est surtout l’hypertension artérielle pulmonaire mortelle liée à ces molécules qui a marqué les esprits. Néanmoins, plusieurs cas de valvulopathies ont été rapportés par H.M. Connolly et coll. (3) conduisant au retrait des fenfluraminiques du marché mondial. Le benfluorex (Modulator ®) a été retiré du marché espagnol dès la publication d’un cas clinique en 2003 : une femme de 50 ans ayant pris du benfluorex durant 1 an de façon intermittente a eu une atteinte mitrale, aortique et tricuspide nécessitant un double remplacement valvulaire associé à une annuloplastie tricuspide. Le benfluorex (Médiator ®) a été retiré du marché français en 2009 à la suite de cas cliniques, de séries de cas contrôles et d’une étude majeure d’Alain Weill de la Caisse nationale d’assurance maladie exposés/non exposés mettant en évidence que la prescription de benfluorex en 2006 chez 43 004 patients diabétiques comparés à 1 005 129 patients diabétiques non exposés au benfluorex était statistiquement associée dans les deux années suivantes à des hospitalisations pour une cardiopathie valvulaire avec un risque relatif de 3,1 et pour chirurgie valvulaire (RR = 3,9) (4). L’étude randomisée REGULATE a comparé pendant 1 an 310 patients diabétiques traités par benfluorex à 305 patients traités par pioglitazone. Au bout d’un an, une insuffisance aortique légère est apparue chez 14 % des patients sous benfluorex versus 1 % des patients sous pioglitazone (Odds Ratio [OR] : 15,5) (5). L’étude multicentrique transversale menée par C. Tribouilloy et coll. chez 376 patients diabétiques sans antécédent valvulaire, exposés au benfluorex comparés à 376 patients diabétiques non exposés révélait une plus grande fréquence de fuites valvulaires (grades 1 à 3) associée au benfluorex avec un OR de 5,3 pour la fuite aortique, un OR de 2,4 pour la fuite mitrale et un OR de 3,5 pour les doubles fuites mitro-aortiques (6). Il faut souligner que les fuites moyennes ou sévères faisant l’objet d’un suivi étaient exclues de cette étude. Présentation clinique de l’atteinte valvulaire L’atteinte valvulaire est éminemment variable : des polymorphismes génétiques au niveau de l’expression des récepteurs sérotoninergiques sont actuellement à l’étude (étude Médiagène en cours). Sur le plan clinique, on peut observer différents aspects : Les valvulopathies sévères avec rétraction importante de l’appareil