Hypertension pulmonaire : mise au point après les recommandations européennes ERS/ESC - 2e partie – La thérapeutique

Le traitement de l’HTAP tente de s’opposer aux effets délétères de la vasoconstriction, de l’obstruction vasculaire pulmonaire par remodelage et thrombose, et de l’insuffisance cardiaque droite. Les innovations thérapeutiques des dernières années découlent directement de la compréhension des anomalies physiopathologiques de l’HTAP. Les traitements actuels de l’HTAP ont actuellement pour cible la dysfonction endothéliale des artères pulmonaires (figure 1). Elle se traduit par une diminution de la production par les cellules endothéliales de prostacycline et de monoxyde d’azote, associée à une augmentation de la production d’endothéline 1. Ces modifications conduisent à une vasoconstriction et une prolifération des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires. À côté des médicaments ciblant la dysfonction endothéliale, d’autres thérapeutiques sont disponibles, en particulier les vasodilatateurs comme les antagonistes calciques chez les très rares patients vasoréactifs en aigu, les anticoagulants et les diurétiques. Figure 1. Voies physiopathologiques dysfonctionnelles et cibles thérapeutiques dans l’HTAP. AMPc : adénosine monophosphate cyclique ; ETA : récepteur A de l’endothéline ; ETB : récepteur B de l’endothéline ; GCs : guanylate cyclase soluble ; GMPc : guanosine monophosphate cyclique ; NO : monoxyde d’azote ; PDE-5 : phosphodiestérase de type 5 ; pré-pro-ET : pré-pro-endothéline ; pro-ET : pro-endothéline. Traitement symptomatique et vasodilatateurs Les diurétiques en association avec le régime sans sel permettent de diminuer les signes de surcharge ventriculaire droite et d’améliorer les symptômes. Le traitement anticoagulant diminue la mortalité des sujets atteints d’HTAP idiopathique, probablement en réduisant les phénomènes de thrombose in situ . Dans cette indication, les anti-vitamine K (AVK) doivent être envisagés de manière systématique lorsqu’il n’existe pas de contre-indication. Ils sont beaucoup plus discutés dans les autres formes d’HTAP. Les antagonistes des canaux calciques (ACC) peuvent s’opposer à la vasoconstriction, mais ont peu d’effet sur le remodelage vasculaire pulmonaire. Chez certains patients, les ACC peuvent apporter un réel bénéfice clinique. Ces patients dits « répondeurs » sont identifiés par un test de vasoréactivité réalisé au cours de la première évaluation par cathétérisme cardiaque droit (voir plus haut). La réponse en aigu au NO permet de prédire une réponse favorable aux ACC. Ces patients ont un excellent pronostic, mais ne représentent que moins de 10 % des patients ayant une HTAP idiopathique ou associée à la prise d’anorexigène. Thérapeutiques ciblées de l’HTAP La plupart des thérapeutiques ciblées de l’HTAP ont été évaluées dans des études contrôlées versus placebo, à court terme (3-4 mois), avec comme critère principal de jugement l’amélioration des capacités à l’effort évaluée par la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (TM6). Les études plus récentes (avec le macitentan ou le sélexipag) ont évalué la morbi-mortalité à plus long terme, suivant ainsi les dernières recommandations internationales. Dérivés de la prostacycline (PGI2) : la PGI2, principal dérivé de l’acide arachidonique, est produite par les cellules endothéliales. Elle entraîne une relaxation des CML par le biais d’une augmentation de la concentration intracellulaire d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc), et possède également un effet antiproliférant. Époprosténol (Flolan ® et génériques, Veletri ®) : chez les patients présentant une HTAP idiopathique en classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA, l’époprosténol par voie intraveineuse (IV) a prouvé qu’il apportait une amélioration significative des symptômes, des capacités à l’effort, des paramètres hémodynamiques, ainsi qu’une réduction de la mortalité. L’époprosténol a une demivie courte (3 min), ce qui implique une administration IV continue à l’aide d’une pompe connectée à un cathéter central tunnélisé (en général sous clavier). La mise en route du traitement se fait en milieu hospitalier. La dose individuelle optimale n’est pas définie et doit être adaptée en fonction de la réponse au traitement et de la tolérance. Les effets secondaires sont fréquents : douleurs des mâchoires, céphalées, diarrhées, flushs, douleurs des membres inférieurs et troubles digestifs. Les complications les plus sévères sont liées au mode d’administration par cathéter (infections en particulier). L’époprosténol est indiqué dans l’HTAP idiopathique, familiale ou associée aux connectivites chez des patients en classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA. Ce traitement reste le traitement de référence des formes les plus sévères de la maladie. Analogues stables de la prostacycline - Le tréprostinil (Remodulin ®) est un analogue de la PGI2 dont la demi-vie est plus longue permettant une administration continue par voie sous-cutanée (SC) à l’aide d’un système de minipompe similaire à celui utilisé pour la délivrance de l’insuline. L’efficacité à court terme (amélioration de la distance parcourue au TM6) a été montrée chez des patients en classe fonctionnelle II, III, IV de la NYHA. Cependant, les effets secondaires locaux observés avec ce médicament sont très fréquents, à type de douleurs et de réactions inflammatoires aux points d’injection pouvant conduire à l’arrêt du traitement. Elles sont le principal obstacle à l’utilisation de ce médicament en pratique courante et nécessitent souvent le recours à des antalgiques majeurs. Le tréprostinil par voie SC est indiqué dans l’HTAP chez des patients en classe fonctionnelle III de la NYHA. - L’iloprost (Ventavis ®) est un analogue stable de la PGI2 qui peut être administré par inhalation. Du fait de sa courte durée d’action, il nécessite la réalisation de 6 à 9 inhalations par jour. La toux et les symptômes liés à la vasodilatation sont les principaux effets secondaires observés. Si le bénéfice observé à court terme est démontré ( Eur J Heart 2015 Aug 29 ; pii : ehv317), les résultats à long terme sont malheureusement assez décevants. L’iloprost a été approuvé comme traitement de l’HTAP idiopathique chez des patients en classe fonctionnelle III de la NYHA. - Le sélexipag, agoniste des récepteurs IP de la PGI2 : la complexité d’utilisation des dérivés de la PGI2 par voie IV, SC ou inhalée et l’absence de résultats significatif avec les formes orales (béraprost, tréprostinil) a conduit au développement du sélexipag, un agoniste des récepteurs IP de la PGI2 utilisable par voie orale en deux prises quotidiennes. Le sélexipag est une prodrogue non active, dont le métabolite actif stimule directement les récepteurs IP de la PGI2. Un essai de phase III versus placebo (étude GRIPHON), ayant inclus 1 156 patients (dont 80 % d’entre eux recevaient un traitement préalable par une mono- ou une bithérapie orale), a montré une réduction de 40 % de la survenue d’un premier événement de morbi-mortalité. Il n’existe pas encore d’AMM disponible pour ce médicament. Antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ERA) - Le bosentan (Tracleer ®) est un antagoniste de deux récepteurs A et B de l’ET-1, actif par voie orale. Deux essais contrôlés contre placebo ont démontré l’efficacité du bosentan chez des patients présentant une HTAP idiopathique ou associée à une sclérodermie en classe fonctionnelle III ou IV de la NYHA. Le principal effet secondaire est une cytolyse hépatique survenant dans 7 % des cas, toujours réversible, mais qui nécessite une surveillance mensuelle des transaminases. Le bosentan est un inducteur enzymatique du cytochrome P-450 ayant pour conséquence une diminution de l’efficacité de certains médicaments. En dehors de l’HTAP idiopathique, familiale et associée aux connectivites, le bosentan a été utilisé avec succès dans d’autres formes d’HTAP, en particulier l’HTAP associée au VIH ou l’HTAP associée aux cardiopathies congénitales. Des études observationnelles ont également montré son efficacité dans des hypertensions portopulmonaires sur cirrhose Child Pugh A et B. Le bosentan est approuvé dans le traitement de l’HTAP en classe fonctionnelle II et III. - L’ambrisentan (Volibris ®) est un antagoniste sélectif des récepteurs A de l’ET-1. Il a été évalué dans deux essais contrôlés avec un effet bénéfique sur la distance parcourue au TM6 et les paramètres hémodynamiques. La survenue de cytolyse hépatique est plus rare et il n’y a pas d’interaction médicamenteuse. Par contre, la survenue d’oedèmes périphériques est beaucoup plus fréquente qu’avec les autres ERA. Ce traitement estapprouvé dans l’HTAP de classe fonctionnelle II et III de la NYHA. - Le macitentan (Opsumit ®) est un nouvel antagoniste mixte des récepteurs A et B de l’ET-1, à forte affinité tissulaire. L’étude SERAPHIN a montré l’efficacité du macitentan (10 mg 1 fois par jour) par rapport au placebo chez des patients en classe II-III de la NYHA, avec une réduction de 45 % de la survenue d’un premier événement de morbi-mortalité (majoritairement une aggravation de l’HTAP). Ceci était observé aussi bien chez les malades naïfs de traitement que chez ceux ayant un traitement préalable. En termes de tolérance, il n’y avait pas plus de cytolyse hépatique que sous placebo. Médicaments interagissant avec la voie du NO - Inhibiteurs de la phosphosdiestérase de type 5 (PDE-5) : l’inhibition de la PDE-5 est à l’origine d’une augmentation de la concentration intracellulaire de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), avec pour conséquence une relaxation du muscle lisse pulmonaire et une inhibition de la prolifération des CML. Les inhibiteurs de la PDE-5 ont l’avantage d’une administration par voie orale et de l’absence d’effet secondaire hépatique. Un essai contrôlé a prouvé l’efficacité à court terme du sildénafil (Revatio ®) chez des patients en classe fonctionnelle II ou III de la NYHA. C’est la plus faible dose (20 mg 3 fois par jour) qui a été retenue devant l’absence d’effet dose-réponse. Ce traitement est associé à des effets secondaires mineurs comme des