Les endoprothèses à libération de sirolimus

Qu’est-ce que le sirolimus ou rapamycine ? La rapamycine ou sirolimus est un antibiotique de la classe des macrolides produit par Sreptomyces hygroscopicus découvert sur l’île de Pâques en 1964, développé initialement par le laboratoire Wyeth-Ayerst pour son action immunosuppressive, et validé par la FDA pour son action antirejet après transplantation rénale sous le nom de Rapamune ®. Au niveau cellulaire, la rapamycine se lie à un récepteur membranaire (FKBP12) pour inhiber la kinase TOR ( target of rapamycine), provoquant ainsi une augmentation intracellulaire de la protéine p27kip1, responsable de l’interruption du cycle cellulaire en phase G1 et inhibant donc la prolifération des cellules musculaires lisses et leur migration. Il s’associe à cet effet antiprolifératif un puissant effet anti-inflammatoire par l’inhibition de l’expression de cytokines pro-inflammatoires impliquées dans la resténose. Ces effets limitants de la prolifération néo-intimale ont été démontrés dans un modèle porcin de resténose intrastent. Des analyses histologiques d’artères coronaires dans lesquelles avaient été implantés des stents recouverts de sirolimus ont mis en évidence une diminution significative en termes d’inflammation, de prolifération intimale et de pourcentage de resténoses à 28 jours. Le laboratoire Cordis (Johnson et Johnson) a appliqué la rapamycine sur sa plate-forme BX Velocity ® au moyen d’un double polymère, créant ainsi le stent CypherTM (figure). La couche de base de polymère (5-10 m) proche de la structure métallique contient le sirolimus et est elle-même recouverte d’une seconde couche de finition permettant de contrôler la libération de sirolimus. Stent CipherTM. Le BX Velocity ® de Cordis sert de plate-forme au stent CypherTM qui contient deux couches de polymère. La première contient la substance active, le sirolimus, et la seconde joue le rôle de modulateur de la libération du produit actif au cours du temps (Cordis). Première étude chez l’homme Dès 2001, les premières implantations du stent CypherTM ont été réalisées chez l’homme (FIM : First In Man study) : 26 patients en angor stable et 4 en angor instable ont reçu un stent CypherTM. Deux modèles de relargage du sirolimus ont été testés : Fast Release (FR : totalité de la rapamycine délivrée avant 15 jours) et Slow Release (SR : rapamycine délivrée en plus de 28 jours). À 4 mois, seuls 15 patients présentaient une prolifération intimale intrastent > 15 % en IVUS, et dans tous les cas la perte de gain était minime sans événement cardiaque majeur (récidive angineuse, revascularisation, infarctus ou décès cardiaque) à 8 mois. Vingt-huit de ces patients ont été suivis à 2 ans avec un maintien des résultats : aucun décès pendant la période de suivi, un patient revascularisé par angioplastie pour une sténose à 52 % lors de l’angiographie systématique. Pour les 27 autres patients, le diamètre de sténose était 35 % avec une perte de gain modérément plus importante dans le groupe FR (0,28 ± 0,4 mm) que dans le groupe SR (– 0,09 ± 0,23 mm) (p = 0,007) suggérant un phénomène de catch up en cas de libération rapide et non soutenue de drogue active. Chez les patients traités avec la forme à libération lente de sirolimus, les résultats à 4 ans de l’étude FIM confirment à nouveau l’efficacité des stents CypherTM. Étude RAVEL RAVEL ( RAndomized study with the Sirolimus coated BX VELocity balloon) est la première étude multicentrique randomisée comparant le stent CypherTM au stent BX Velocity ® et a inclus 238 patients dans 19 centres en Europe et en Amérique latine entre août 2000 et août 2001. Les patients ont été hautement sélectionnés : monotronculaires à bonne fonction ventriculaire gauche avec des lésions courtes ( 15 mm) sur des artères dont le diamètre était compris entre 2,5 et 3,5 mm, peu ou pas calcifiées (type A, B1 ou B2). L’évaluation angiographique à 6 mois pour 211 patients a mis en évidence des résultats nettement en faveur du stent CypherTM avec une perte de gain tardive de – 0,01 ± 0,33 mm contre 0,8 ± 0,53 mm dans le groupe BX Velocity ® (p 0,001). Le taux de resténoses angiographiques était de 0 % dans le groupe CypherTM versus 26,6 % dans le groupe BX Velocity ® (p 0,001). Aucune thrombose de stent n’a été relevée et sur le plan clinique, le taux d’événements cardio-vasculaires majeurs à 1 an a été de 5,8 % dans le groupe CypherTM contre 28,8 % dans le groupe BX Velocity ® (p 0,001), le bénéfice étant essentiellement lié à une différence de revascularisation. Ces résultats sont toujours présents après 3 ans de suivi, 85 % des patients étant libres d’événements cardio-vasculaires (contre 77 % dans le groupe BX Velocity ®) du fait d’une limitation des procédures de revascularisation (4,2 vs 13,7 %). De nombreuses remarques sont venues tempérer l’enthousiasme suscité par ces résultats : taux élevé de resténoses dans le groupe témoin, sélection des patients et des lésions. En effet, les situations à haut risque étaient exclues de l’étude : lésions ostiales, tronc commun, bifurcations, resténoses intrastent. Trois études SIRIUS L’étude SIRIUS (1 058 patients enrôlés dans 53 centres nord-américains), en intégrant des lésions plus complexes, a répondu partiellement à ces interrogations. Tout en reflétant un peu plus la « vraie vie », les résultats de cette étude, quoique moins spectaculaires, plaident pour un réel bénéfice du stent CypherTM dans de plus larges indications (tableau). Les lésions traitées ont été, en effet, plus longues (14,4 mm en moyenne contre 9,5 dans RAVEL) sur des vaisseaux de petit calibre (2,8 mm de diamètre en moyenne) et chez 26 % de diabétiques. À 8 mois, pas moins de 92,9 % des patients du groupe CypherTM sont libres de symptômes contre 81,1 % dans le groupe témoin (p 0,001). Là encore, le bénéfice était lié essentiellement à une diminution du taux de revascularisations (tableau). Le taux de thromboses intrastent est faible dans les deux groupes, sans différence significative (0,4 % dans le groupe stent CypherTM contre 0,8 % dans le groupe BX Velocity ®). Ces résultats sont maintenus à 1 an avec un taux de resténoses cliniques (définies par une nouvelle revascularisation de la lésion cible) de 4,1 % dans le groupe Cypher ® contre 16,6 % dans le groupe BX Velocity ® (p 0,001). Il n’existait pas de différence significative entre les deux groupes en termes de décès cardiaque ou d’infarctus du myocarde. Le bénéfice en termes de revascularisation se maintient pour les patients à haut risque, avec notamment, pour le sous-groupe des patients diabétiques avec longues lésions ( 15 mm) sur des artères de petit calibre (diamètre 2,5 mm), une réduction du taux des resténoses de 65 % par rapport au groupe témoin. E-SIRIUS Plus récemment encore, l’étude multicentrique européenne a évalué l’efficacité des stents CypherTM chez des patients à haut risque de resténose sur des critères cliniques (antécédents d’IDM, fumeurs actifs, etc.) et angiographiques (lésions entre 15 et 32 mm de long sur des artères entre 2,5 et 3 mm, indications de stenting multiple). Trois cent cinquante-deux patients en angor stable ou instable ou en ischémie silencieuse ont été randomisés entre août 2001 et février 2002 dans 35 centres en Europe. Un total de 175 patients ont reçu un stent CypherTM et 177 un stent BX Velocity ®. Un contrôle angiographique systématique a été obtenu pour 308 patients (88 %). Là encore, les résultats sont clairement favorables aux stents CypherTM avec, à 8 mois, un diamètre de la lumière minimal de 2,22 mm contre 1,33 mm (p 0,0001) et un taux de resténoses binaires de 5,9 % contre 42,3 % (p = 0,0001) dans le groupe CypherTM et BX Velocity ® respectivement. Sur le plan clinique, on note une diminution marquée de la fréquence des événements cardio-vasculaires majeurs à 9 mois (8 % dans le groupe stents actifs contre 22,6 % dans le groupe stents nus, p = 0,002) essentiellement due à une diminution des revascularisations (4 % contre 20,9 % respectivement, p 0,001). Le taux élevé de resténoses dans le groupe témoin (42,3 % contre 26,6 % dans RAVEL) s’explique en partie par la plus grande complexité des lésions, un stenting multiple dans 48 % des cas, une plus grande sévérité des tableaux cliniques (42 % d’antécédent d’infarctus). Sur cette population à risque, la réduction relative du taux de resténoses obtenue par le stent CypherTM est de 86 % soit pour 1 000 patients stentés 170 procédures de revascularisation évitées. À noter enfin qu’aucune thrombose subaiguë de stent n’a été notée dans le groupe témoin contre deux patients dans le groupe sirolimus (1,1 %). Les bons résultats de SIRIUS sont maintenus à 2 ans avec une réduction des procédures de revascularisation percutanées de 6 % vs 23 % dans les groupes CypherTM et BX Velocity ® respectivement. C-SIRIUS Des résultats similaires ont été retrouvés au cours de l’étude C-SIRIUS (102 patients dont 24 % de diabétiques randomisés sur 8 centres canadiens). Le stent CypherTM permet d’obtenir une réduction relative de la perte de gain tardive à 8 mois de 85 % (0,09 vs 0,79 mm, p 0,001) ainsi qu’une réduction du taux de resténoses à 8 mois de 96 % (2,3 % vs 52,3 %, p 0,001). Ce bénéfice angiographique se maintient pour les diabétiques avec une perte de gain tardive de 0,13 mm dans le groupe stent actif contre 0,88 mm dans le groupe témoin (p 0,001), soit une réduction de 85 %. • Le taux d’événements cardio-vasculaires majeurs à 1 an est significativement abaissé dans le groupe CypherTM : 6 % contre 22 % dans le groupe BX Velocity ®, p = 0,05, essentiellement dû à une réduction du taux de revascularisations tardives. NEW SIRIUS Les résultats des études E- et C-SIRIUS ont été regroupés dans l’étude NEW SIRIUS, totalisant 452 patients à haut risque de resténose, avec un taux de resténoses à 8 mois dans le groupe stent CypherTM de seulement 5,1 % contre 44,2 % dans le groupe BX Velocity ® (p 0,001, réduction de 88 %) avec en corrélation un gain sur la survenue d’événements