Quelles avancées avec les inhibiteurs de PCSK9 ?

Quel est le mode d’action des inhibiteurs de PCSK9 ? La découverte de PCSK9 Deux familles françaises d’hypercholestérolémie familiale autosomique dominante, non liée à des mutations du récepteur aux LDL (LDL-R) ou de l’apolipoprotéine B (apoB), ont permis à l’équipe de C. Boileau, en collaboration étroite avec N. Seidah (Canada), d’identifier les deux premières mutations gain de fonction de PCSK9. PCSK9 est alors devenu le troisième gène impliqué dans l’hypercholestérolémie familiale autosomique dominante, gène localisé sur le chromosome 1p32-p34.1. Les mutations gain de fonction de PCSK9 induisent des taux élevés de LDL-C et un risque accru d’athérosclérose, alors que les mutations perte de fonction (décrites ultérieurement) induisent un taux bas de LDL-C et un faible risque d’événement cardiovasculaire. Ces découvertes issues de la génétique suggéraient que l’inhibition de PCSK9 ouvrait la voie à une potentielle nouvelle cible thérapeutique pour baisser le LDL-C et réduire les événements cardiovasculaires. Intérêt de l’inhibition de PCSK9 dans l’hypercholestérolémie familiale L’hypercholestérolémie familiale (HF) est une maladie génétique peu diagnostiquée et insuffisamment traitée en France, surtout dans sa forme hétérozygote ( 20). C’est pourtant une maladie importante à connaître, car l’exposition au long cours à un taux élevé de LDL-C induit un risque très accru de maladie cardiovasculaire liée à l’athérosclérose. Les patients avec HF hétérozygote sont souvent diagnostiqués seulement après avoir eu le premier événement cardiovasculaire. L’HF hétérozygote n’est pas une maladie génétique rare, la prévalence étant estimée maintenant aux alentours de 1/250 naissances et étant plus élevée chez les patients coronariens. La prévalence de la forme homozygote est de l’ordre de 1/250 000 naissances et les HF homozygotes, compte tenu de leur extrême sévérité, sont prises en charge en milieu spécialisé. Comment améliorer le dépistage et la prise en charge des patients avec HF hétérozygote ? Dans la large étude épidémiologique, les patients avec HF (certaine ou probable) ont un risque de maladie coronaire multipliée par 13. De plus, ces patients avec HF conservent un risque coronaire élevé, même sous statines à fortes doses. Le diagnostic de HF hétérozygote est donc crucial et doit être évoqué dans l’une des circonstances suivantes : – concentration élevée de LDL-C c’est-à-dire, en l’absence de traitement, au-delà de 1,90 g/l chez l’adulte et 1,60 g/l chez l’enfant ou l’adolescent ; – présence de dépôts extravasculaires de cholestérol, en particulier de xanthomes tendineux ; – parents déjà connus comme porteurs d’HF ; – enfin, notion d’accident cardiovasculaire précoce personnel ou familial. Deux approches sont possibles pour identifier une HF hétérozygote, soit l’utilisation de grilles de score (construites à partir de critères cliniques et biologiques), soit un diagnostic génétique. La grille du Dutch Lipid Clinic Network (DLCN), connue sous le nom de « score de Dutch », peut facilement être utilisée par les cardiologues ou médecins généralistes en ville. Ce « Dutch Score » associe 4 groupes de critères cliniques et/ou biologiques pour obtenir un diagnostic certain ou probable (cf. Cardiologie Pratique n°1147 du 1 er octobre 2018). Dans les cas douteux, l’analyse génétique permet de confirmer ou non le diagnostic, permettant ainsi un dépistage familial précoce, sensible et spécifique. Il est en effet fondamental de déclencher une enquête familiale. Ce dépistage familial ciblé est plus efficient qu’un dépistage systématique dans la population générale. Il doit être proposé chez tous les parents du premier degré d’HF diagnostiquée. Il nécessite au minimum un bilan lipidique et, lorsque cela est possible, la réalisation de l’analyse génétique (surtout lorsqu’une mutation a été identifiée pour le premier patient). Le traitement associe les mesures hygiéno-diététiques toujours utiles en prévention cardiovasculaire (cf. étude PREDIMED) et médicamenteuses, qui reposent en priorité sur les statines de forte intensité, souvent associées à l’ézétimibe. Mais, même avec cette association d’hypolipémiant, peu de patients atteignent les objectifs thérapeutiques, rendant nécessaires une nouvelle stratégie complémentaire. L’alirocumab et l’évolocumab ont été étudiés spécifiquement dans des populations d’hypercholestérolémie familiale, en particulier pour des formes hétérozygotes. L’étude RUTHERFORD-2, évaluant l’évolocumab utilisé à la dose de 140 mg en sous-cutané (SC) toutes les 2 semaines, ou de 420 mg de façon mensuelle, a montré une réduction du LDL-C d’environ 60 % versus placebo, avec une réduction du taux de lipoprotéine(a) de l’ordre de 30 %. Les études FH-I et FH-II ont montré que l’alirocumab (à la dose de 75 mg toutes les 2 semaines, puis augmenté à 150 mg toutes les 2 semaines en cas d’objectif LDL-C non atteint) réduit de plus de 50 % le taux de LDL-C versus placebo (58 % dans FH-I, 51 % dans FH-II). Le taux moyen de LDL-C sous traitement par alirocumab était de l’ordre de 0,70 g/l. L’efficacité biologique des inhibiteurs de PCSK9 n’est pas dépendante du type de mutation génétique. Ces anticorps monoclonaux humains sont donc une avancée thérapeutique spectaculaire pour ces catégories de patients à haut risque cardiovasculaire. L’étude spécifique ODYSSEY-ESCAPE a montré une réduction du nombre de LDL-aphérèses chez des patients avec HF hétérozygote sévère sous alirocumab, 63 % des patients ont pu interrompre le traitement par LDL-aphérèse, et 92,7 % des patients ont eu une réduction d’au moins 50 % du nombre de LDL-aphérèses, ce qui est fondamental pour la qualité de vie de ces patients souvent jeunes et actifs. Inhibition de PCSK9 en prévention secondaire Effets d’une inhibition de PCSK9 sur l’athérome coronaire Les effets d’un anticorps monoclonal anti-PCSK9 sur l’athérome coronaire ont été évalués dans l’étude GLAGOV. Cette étude multicentrique, randomisée en double-aveugle versus placebo, a inclus 968 patients ayant bénéficié d’une coronarographie avec échographie endocoronaire pour mesurer le volume d’athérome initial. Ces patients ont été randomisés entre évolocumab (420 mg par mois, n = 484) et le placebo (n = 484) en injection sous-cutanée pour un suivi moyen de 76 semaines, en complément d’un traitement par statines. Le critère primaire d’efficacité reposait sur le pourcentage de variation du volume d’athérome entre l’état initial et la semaine 78, date à laquelle était répétée l’échographie endocoronaire. Les critères secondaires associaient le pourcentage de volume d’athérome normalisé et le pourcentage de patients avec des plaques identifiées. Parmi les 968 patients inclus (âge moyen : 59,8 ans avec un LDL-C moyen de 92,5 mg/dl), 846 ont eu une imagerie évaluable au terme du suivi. Comme attendu, l’évolocumab a induit une diminution significative du LDL-C versus placebo (93,0 vs 36,6 mg/dl ; différence de -56,5 mg/dl [IC95% : -59,7 à -53,4] ; p 0,001). Le critère primaire d’efficacité, à savoir le volume d’athérome coronaire, a progressé de 0,05 % sous placebo, alors qu’il a diminué significativement sous évolocumab de 0,95 % (différence, -1,0 % [IC95% : -1,8 % à -0,64 %] ; p 0,001). Le critère secondaire d’efficacité volume d’athérome normalisé était diminué de 0,9 mm 3 sous placebo versus 5,8 mm 3 sous évolocumab (différence de -4,9 mm 3 [IC95% : -7,3 à -2,5] ; p 0,001). L’évolocumab a permis une régression de la plaque d’athérome pour un pourcentage plus élevé de patients (64,3 % vs 47,3 % sous placebo ; différence : 17,0 % [IC95% : 10,4 % à 23,6 %], p 0,001 pour le volume d’athérome normalisé ; 61,5 % vs 48,9 % ; différence, 12,5 % [IC95% : 5,9 % à 19,2 %]; p 0,001 pour le volume d’athérome total). Malgré ces résultats favorables, cette étude ne permettait pas, en raison du faible effectif, d’avoir des données suffisantes sur la tolérance à long terme et sur les événements cliniques. Études de prévention cardiovasculaire avec les inhibiteurs de PCSK9 Les bénéfices cardiovasculaires d’un traitement par inhibiteurs de PCSK9 devaient être démontrés par de larges études de phase III, avec une évaluation attentive de la tolérance sur plusieurs années à ces traitements. Cette efficacité clinique a été prouvée dans 4 grandes études, l’étude FOURIER avec l’évolocumab, les études SPIRE-1 et SPIRE-2 avec le bococizumab, et l’étude ODYSSEY-Outcomes avec l’alirocumab. Efficacité clinique des inhibiteurs de PCSK9 • Études SPIRE-1 et SPIRE-2 Les études SPIRE, malgré des problèmes spécifiques de tolérance et d’apparition d’anticorps neutralisants du bococizumab, a cependant permis de constater qu’en addition à un traitement par statine, le bococizumab diminue initialement le taux de LDL-C de 59 % ( versus placebo), avec un effet significativement atténué en raison de l’apparition des anticorps neutralisants (-41,8 % à 1 an puis -38,3 % à 2 ans). En termes d’efficacité clinique, le bococizumab a permis une diminution des événements cardiovasculaires chez les patients à haut risque de SPIRE-2 (16 817 patients, LDL > 1,0 g/l) malgré l’arrêt prématuré de l’étude, l’apparition d’anticorps et la variabilité interindividuelle de la réponse au traitement (hazard ratio (HR), 0,79 ; IC95% : 0,65 à 0,97 ; p = 0,02), mais pas chez les patients à moindre risque inclus dans SPIRE-1 (10 621 patients, LDL > 0,70 g/l). Dans une analyse combinée des études SPIRE-1 et 2, le bénéfice clinique a été plus marqué pour les patients ayant eu une baisse absolue du LDL-C supérieure à la médiane. • Étude FOURIER ( 26) Cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, a inclus 27 564 patients en prévention secondaire, avec non seulement des coronariens stables, dont 81 % avaient un antécédent d’infarctus du myocarde (IDM), mais aussi des patients en prévention secondaire d’accident vasculaire cérébral (AVC) et/ou d’artériopathie obstructive des membres inférieurs (AOMI) symptomatique, présentant un taux de LDL-C ≥ 0,70 g/l ou