Antiagrégants plaquettaires et angioplastie coronaire - Session du GACI organisée dans le cadre du Printemps de la cardiologie

Thrombose et inflammation de plaques D’après M. Sirol (Paris) La plaque d’athérome évolue naturellement vers l’érosion ou la rupture, provoquant des thromboses partielles ou complètes. Le délai entre la survenue d’une rupture de plaque et l’apparition d’événements cliniques s’étend de quelques minutes à plusieurs mois et dans 50 % des cas, lors de la revascularisation, les thrombus sont constitués depuis plus de 3 jours et même dans 16 % des cas, depuis plus de 5 jours, avec une organisation déjà constituée. Or, l’ancienneté du thrombus lors de la revascularisation est un facteur de mortalité important : 16 % à 4 ans contre 7 % pour un thrombus frais. En outre, dans 25 % des cas de rupture symptomatique, il existe au moins deux plaques rompues. Les facteurs clés de rupture sont la vulnérabilité des plaques, avec un cœur lipidique important et une chape fibreuse fine, la présence d’une thrombose partielle et l’existence d’une inflammation de la plaque et/ou une néovascularisation. Inflammation et thrombose entretiennent des rapports étroits et réciproques. Les biomarqueurs de l’inflammation (IL6, TNF-·, MCP-1, P-sélecine, etc.) s’élèvent des années avant un infarctus myocardique, et certains sont hautement prédictifs de récidive d’infarctus. En pathologie cardiovasculaire, le rôle de l’inflammation a, en particulier, été mis en évidence par les études PROVE-IT et TIMI-22, rapportant que la CRP ultrasensible représente un facteur prédictif majeur d’événements coronariens et de mortalité, plus puissant que le LDL-cholestérol. En effet, au niveau de la plaque athéromateuse, la dysfonction endothéliale permet l’internalisation des monocytes, contribuant au développement du volume de la plaque. Histologiquement, il apparaît que les plaques rompues sont très riches en cellules inflammatoires, principalement macrophages mais aussi lymphocytes T, et pauvres en cellules musculaires lisses. L’évolution des monocytes en cellules spumeuses productrices de cytokines pro-inflammatoires génère une inflammation au sein de la plaque, et on observe que les marqueurs de l’inflammation sont plus élevés dans l’angor instable que dans l’angor stable. Les cytokines pro-inflammatoires exercent un ensemble d’actions très délétères conduisant à la thrombose : elles renforcent la dysrégulation de l’endothélium et inhibent ses propriétés antiagrégantes ; elles augmentent le recrutement des monocytes et contribuent ainsi au développement de la lésion et à l’augmentation de son inflammation ; en outre, ces cytokines stimulent les métalloprotéinases qui dégradent la matrice extracellulaire, réalisant un grignotage progressif de la chape fibreuse qui rend la plaque vulnérable et favorise sa rupture ; enfin, elles stimulent l’apoptose, notamment à l’échelon des cellules musculaires lisses, ce qui contribue à la fragilisation de la chape. L’inflammation résulte d’un déséquilibre entre médiateurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. Ainsi, il a été montré expérimentalement que des souris déficientes en récepteur de l’interféron gamma développaient une plaque plus riche en collagène et plus stable que des souris non déficientes. L’expression de l’interleukine 18 est plus importante chez les coronariens symptomatiques, par comparaison aux coronariens asymptomatiques, et les taux circulants d’IL18 sont associés à un pronostic d’autant moins favorable qu’ils sont élevés. Inversement, l’interleukine 10 est une cytokine anti-inflammatoire : expérimentalement, des souris déficientes en récepteur de l’IL10 développent des plaques d’athérome plus larges et plus lipidiques que des souris non déficientes, et les taux circulants d’IL10 sont moindres chez les patients présentant un angor instable, par comparaison avec des patients stables. Les patients souffrant d’un infarctus récent ou d’angor instable ont également un taux plus élevé de microparticules circulantes que les patients atteints d’angor stable. Ces microparticules de bicouche lipidique sont émises par les cellules inflammatoires apoptotiques et sont hautement athérogènes, activant l’expression de molécules d’adhésion au niveau de l’endothélium. Un grand nombre de ces microparticules sont libérées lors de la rupture de plaque, générant une accélération du processus thrombogène (figure 1). Figure 1. Athérosclérose et inflammation. Le rôle des plaquettes dans la formation du thrombus est bien connu. Les plaquettes activées déclenchent la formation du caillot et le densifient. Lorsque le thrombus est partiel et non occlusif, la cicatrisation de la plaque rompue intègre le thrombus et contribue également à la progression de la plaque athéromateuse. Le facteur tissulaire, exprimé notamment par les macrophages apoptotiques par l’intermédiaire de l’activité des caspases, favorise la formation de thrombus. En pratique La prévention de la thrombose chez le patient athéromateux passe nécessairement par le contrôle de l’inflammation au niveau de la plaque, et c’est sans doute par un tel mécanisme que passe l’effet préventif des statines. Antiagrégants plaquettaires et risque thrombotique au long cours D’après T. Cuisset (Marseille) Après une angioplastie coronaire, l’administration d’aspirine à vie constitue une recommandation de classe 1. Il semble qu’une dose supérieure à 100 mg/j ne soit associée à aucun bénéfice en termes de réduction du risque ischémique, mais comporte en revanche un risque hémorragique dose dépendant. Dans l’attente des nouvelles données sur cette question, qui seront apportées par l’étude CURRENT-OASIS 7 en association au clopidogrel, les recommandations actuelles préconisent une dose d’entretien comprise entre 75 et 100 mg. Les véritables résistances à l’aspirine sont peu fréquentes. La notion de résistance à l’aspirine est surestimée par 2 facteurs : la grande variabilité de tests plaquettaires utilisés, plus ou moins spécifique de l’effet de l’aspirine mais aussi une mauvaise observance du patient, qui constitue la cause principale de cette « résistance », comme le montre sa fréquence plus élevée chez les patients ambulatoires que chez les patients hospitalisés. Le recours à la bithérapie antiplaquettaire s’est développé pour réduire l’incidence élevée des thromboses de stent et les événements récurrents après syndrome coronarien aigu. La grande question actuelle reste la durée optimale d’administration de la thiénopyridine : une durée de 12 mois est recommandée après tout syndrome coronaire aigu. Après implantation d’un stent actif, les recommandations divergent selon leur origine : au moins 12 mois pour les sociétés savantes américaines (ACC/AHA/SCAI 2007) contre 6 à 12 mois pour l’ESC. En effet, il apparaît que l’arrêt prématuré de la thiénopyridine accroît la mortalité à 1 an, avec une relation particulièrement marquée lorsque cet arrêt intervient dans les 6 premiers mois. Toutefois, après 6 mois, l’incidence des thromboses de stent ne semble pas significativement différente selon que le patient poursuive ou non le traitement par thiénopyridine. Ces données issues de deux registres distincts et concordants suggèrent ainsi qu’une bithérapie de 6 mois serait suffisante, tandis que les recommandations préconisent actuellement 1 an. Plusieurs études randomisées sont en cours dans le but de définir précisément la durée optimale de cette bithérapie, notamment les études françaises ARCTIC, comparant des durées de bithérapie de 12 et 18 mois et ITALIC, comptabilisant la mortalité et la morbidité ischémique sur 1, 2 et 3 ans selon que la thiénopyridine est arrêtée après 6 mois ou poursuivie. Une étude similaire est en cours en France sous l’égide de la SFC, l’étude OPTIDUAL pilotée par Gérard Helft. L’étude internationale ISAR-SAFE comparera pour sa part une durée de traitement de 6 et 12 mois, avec comptabilisation des événements majeurs 15 mois après l’implantation du stent. Dans l’année suivant une thrombose de stent confirmée par angiographie, la mortalité cardiovasculaire est de 10 % et la récidive de la thrombose de 15 %. Mais l’étude ZEST a montré que les thromboses de stent ne représentent que 10 % des événements ischémiques survenus. Le risque de thrombose n’est pas seulement lié au stent, mais également au niveau de risque du patient : selon les données de l’étude CHARISMA, la bithérapie par aspirine + clopidogrel n’apporte pas de bénéfice en termes d’événements athérothrombotiques par comparaison à l’aspirine seule si l’on considère la population totale. Par contre, le bénéfice est significatif au sein des sous-populations à haut risque en prévention secondaire (antécédents d’infarctus, d’AVC ou d’artériopathie périphérique symptomatique). La durée de la bithérapie « idéale » n’est probablement pas la même d’un patient à l’autre et il conviendra de l’adapter aux risques ischémique et hémorragique du patient. Pour le risque hémorragique, il concerne aussi plus particulièrement une population fragile, âgée de plus de 75 ans, présentant des antécédents de saignements sous antiagrégants, d’AVC ou une insuffisance rénale, il est probablement judicieux d’adapter la durée de la bithérapie antiagrégante au profil du patient : au delà de 12 mois en cas de profil à haut risque thrombotique (pluritronculaires, récidives de SCA, diabétiques, post-STEMI…) et plus courte en cas de profil à haut risque de saignement. L’arrivée de nouveaux antiplaquettaires va très prochainement encore bouleverser la donne. L’étude TRITON-TIMI 38 réalisée chez 13 600 patients ayant bénéficié d’une angioplastie sur syndrome coronarien aigu a montré après 15 mois de suivi une incidence significativement moindre de décès, infarctus et AVC chez les patients traités par prasugrel (dose de charge de 60 mg puis dose d’entretien de 10 mg), comparativement au clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis dose d’entretien de 75 mg), avec une incidence du critère composite de 9,9 % versus 12,1 %. Cette efficacité clinique supérieure s’accompagne cependant d’une augmentation des saignements (2,4 % versus 1,8 %)