Blocage combiné du SRA par les IEC et les ARA II : où en est-on après les résultats de l'étude ONTARGET ?

En effet, un IEC administré à dose usuelle en monoprise quotidienne ne supprime pas totalement les concentrations d’angiotensine II tout au long du nycthémère, en particulier 24 heures après la prise du médicament. De façon similaire, les doses usuelles des ARA en monoprise quotidienne ne bloquent pas les récepteurs AT1 pendant 24 heures. Ces deux notions ont conduit au concept du blocage combiné du SRA par la combinaison d’un IEC et d’un ARA II. L’échappement biologique observé après administration d’un IEC ou d’un ARA en monoprise quotidienne est dû à la conjonction de deux phénomènes : – d’une part, l’élimination progressive du médicament à la fin de l’intervalle entre deux prises, – d’autre part l’augmentation de la rénine dans le plasma consécutive à l’interruption du feedback négatif de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine. Cette augmentation réactive de la rénine qui est une contre-régulation, augmente les concentrations d’angiotensine I en présence d’un IEC, ou d’angiotensine II en présence d’un ARA. De plus, il existe d’autres voies métaboliques, indépendantes de l’enzyme de conversion qui génèrent de l’angiotensine II, en particulier tissulaire, dont les effets ne sont pas bloqués par les IEC. Parmi ces enzymes, la chymase cardiaque serait particulièrement impliquée surtout au cours de l’insuffisance cardiaque. Ces deux phénomènes, élimination du médicament et contre-régulation, expliquent pourquoi, malgré la persistance biologique d’une inhibition de l’enzyme de conversion, on observe une atténuation de la réponse tensionnelle aux IEC 24 à 48 heures après la dernière prise, cette atténuation étant parallèle au retour aux valeurs initiales des concentrations d’angiotensine II. Le même raisonnement s’applique pour les patients ayant une insuffisance cardiaque : un blocage incomplet du SRA contribue à une détérioration progressive de la fonction ventriculaire gauche chez ces patients malgré l’administration d’un IEC à dose recommandée. Démonstration du concept du blocage combiné du système rénine angiotensine Comme prérequis aux études cliniques réalisées chez les patients hypertendus ou ayant une insuffisance cardiaque, les effets biologiques du blocage combiné ont été étudiés chez des sujets normotendus déplétés en sel. Ces études ont montré que le blocage combiné du SRA associe les conséquences biochimiques de l’inhibition de l’enzyme de conversion et du blocage des récepteurs AT1. L’administration de l’IEC neutralise l’augmentation attendue des taux plasmatiques d’angiotensine II due à l’antagonisme des récepteurs AT1 témoignant de la neutralisation de la contre-régulation interne du système. Le blocage combiné s’accompagne d’une augmentation massive de la concentration de rénine dans le plasma, témoin d’un blocage plus complet du SRA. De plus, la combinaison d’un IEC et d’un ARA II est susceptible d’induire aussi l’accumulation de peptides vasodilatateurs et natriurétiques comme la bradykinine, l’angiotensine (1-7) et le tétrapeptide AcSDKP qui a des fonctions antifibrosantes et antiprolifératives propres. La combinaison est susceptible de stimuler aussi les récepteurs AT2, néanmoins de façon importante qu’un ARA II administré en monothérapie à cause de la présence de l’IEC. En revanche, aucun effet additif de cette thérapeutique combinée n’a été détecté sur les concentrations d’aldostérone plasmatique en dehors de l’insuffisance cardiaque. Blocage combiné et hypertension artérielle Une métaanalyse portant sur 14 essais ayant inclus 434 patients ayant une hypertension essentielle confirme que la combinaison de doses moyennes d’IEC et d’ARA II a un effet additif en termes de baisse de PAS en MAPA de l’ordre 4-5 mmHg. La même amplitude d’effet est observée avec la combinaison d’un ARA II et d’un inhibiteur de la rénine (aliskiren). Néanmoins, la combinaison d’un IEC et d’un ARA II a une plus faible efficacité antihypertensive que la combinaison d’un IEC avec un diurétique ou un inhibiteur calcique. Elle n’est pas justifiée et non recommandée par la HAS chez le patient hypertendu non compliqué. Blocage combiné et insuffisance cardiaque Deux essais (Val-Heft et surtout l’essai CHARM-Added) ont montré de façon concordante que l’addition d’un ARA II à un traitement comportant un IEC à dose standard améliorait la morbidité et la mortalité cardiovasculaire chez les patients ayant une insuffisance cardiaque chronique stable (stade II-IV). Dans l’essai CHARM-Added, l’administration d’une forte dose de candésartan (titré à 32 mg/jour) à des patients insuffisants cardiaques (fraction d’éjection 40 %) traités par une dose standard d’un IEC pendant au moins 6 mois, a réduit de 15 % (IC : 4-25 %, p = 0,011) l’incidence des décès cardiovasculaires ou des réadmissions pour poussée d’insuffisance cardiaque en comparaison au placebo. Les effets bénéfiques du candésartan étaient observés dans tous les sous-groupes y compris ceux traités par un bêtabloquant. En revanche, l’essai VALIANT ( Valsartan in Acute Myocardial Infarction) mené chez des patients ayant une dysfonction du ventricule gauche après infarctus du myocarde, n’a pas montré pas de bénéfice supplémentaire en termes de mortalité totale, mortalité cardiovasculaire et événements cardiovasculaires secondaires de l’association valsartan-captopril comparativement à une monothérapie de valsartan ou de captopril. La différence de résultats entre les essais CHARM-Added et VALIANT réside dans la différence de population à l’étude (insuffisant cardiaque chroniques vs. post-infarctus) et surtout dans les doses de médicament utilisées. Dans l’essai CHARM-Added, le candésartan était titré jusqu’à une dose de 32 mg administrée en monoprise quotidienne et ajouté à un traitement par IEC préexistant, dont la dose n’était pas optimisée de façon concomitante à celle du candésartan. Dans l’essai VALIANT, la dose de captopril était titrée jusqu’à 50 mg trois fois par jour, et le valsartan à une dose de 160 mg deux fois par jour. Dans les deux essais, et une métaanalyse publiée ultérieurement, le double blocage augmente le risque d’hypotension (RR ª 2), d’hyperkaliémie (RR ª 4, en particulier en association avec des anti-aldostérones) et d’insuffisance rénale fonctionnelle (RR ª 2), mais la balance bénéfice/risque reste supérieure à 1. Ces essais montrent la nécessité cruciale de l’optimisation du blocage du SRA chez les patients à haut risque après infarctus du myocarde et chez les patients insuffisants cardiaques chroniques afin de neutraliser de façon plus complète et plus prolongée les effets de l’angiotensine II, et d’éviter une réactivation neurohormonale entre chaque prise médicamenteuse. Le phénomène d’échappement neurohormonal au blocage du SRA peut être réduit soit par l’administration concomitante d’un IEC et d’un ARA II à faible dose administrée une fois par jour, soit par l’administration d’un ARA II (candésartan 32 mg/j, valsartan 160 mg 2 fois par jour) ou d’un IEC administré en monothérapie à forte dose à condition qu’un blocage complet du SRA sur 24 heures puisse être obtenu par le choix approprié de l’intervalle entre les doses. • Les recommandations de la HAS pour l’insuffisance cardiaque systolique restent l’administration d’un IEC en première intention à une dose maximale tolérée. • Les ARA II sont administrés en alternative en cas d’intolérance aux IEC. • Ils peuvent être prescrits en plus des IEC, bêtabloquants et diurétiques, chez les patients restant symptomatiques et doivent faire l’objet d’un suivi attentif de la fonction rénale et de la kaliémie. Les recommandations de la Société européenne de cardiologie stipulent que, chez les patients ayant un réduction de la fraction d’éjection et restant symptomatiques malgré un traitement comportant un diurétique, un IEC (ARA en cas d’intolérance) et un bêtabloquant, un antagoniste de l’aldostérone ou un ARA peuvent être associés. Blocage combiné et néphroprotection De nombreux patients ayant une néphropathie chronique ne sont pas dans les valeurs tensionnelles cibles et ont une protéinurie persistante malgré une plurithérapie antihypertensive incluant des doses recommandées d’IEC ou d’ARA II. Ce phénomène s’explique en partie par une inhibition insuffisante du SRA intrarénal à ces doses. Deux métaanalyses indépendantes ont montré que le blocage combiné du SRA avec des doses usuelles voire maximales d’un IEC et d’un ARA réduit significativement plus, à court (1 à 4 mois) et à moyen terme (5 à 12 mois), le débit de microalbuminurie et de protéinurie et la pression artérielle qu’une monothérapie par IEC ou ARA chez des patients diabétiques de type 1 ou de type 2 de même que chez des patients ayant une néphropathie protéinurique non diabétique. Cet effet bénéfique à court terme d’un autre type de blocage combiné du SRA associant un inhibiteur de la rénine humaine, l’aliskiren, et un ARA II, le losartan, sur le débit de protéinurie a été retrouvé dans l’essai AVOID chez des patients diabétiques de type 2 ayant une micro/macroalbuminurie. Malheureusement la démonstration des effets néphroprotecteurs à long terme du blocage combiné du SRA apportée par l’essai COOPERATE a été réfutée en 2009 par les éditeurs du Lancet, l’étude présentant de multiples irrégularités. Elle doit être considérée comme caduque. La deuxième stratégie possible pour optimiser le blocage intrarénal du SRA consiste en une titration forcée des IEC ou ARA II. Ces deux stratégies n’ont pas été retenues par les recommandations de la HAS en 2005. • Selon les dernières recommandations de la HAS, les principales stratégies pour retarder l’apparition d’une insuffisance rénale ou ralentir son évolution chez des patients ayant une néphropathie chronique protéinurique sont la réduction de la pression artérielle et le blocage du SRA par un IEC ou un ARA II avec un objectif tensionnel 130/80 mmHg et un objectif de réduction de la protéinurie 0,5 g/24 h. • Les recommandations de la Société européenne d’hypertension artérielle 2007 stipulent qu