Diabète et endothélium : la dysfonction endothéliale du diabétique ; physiopathologie, explorations, qu'en conclure ?

Le diabète est une maladie et un facteur de risque vasculaire indépendant qui favorise le développement précoce de l'athérosclérose. Les maladies cardiovasculaires, et en premier lieu les cardiopathies ischémiques, constituent la première cause de la morbidité et de la mortalité chez les patients diabétiques quels que soient les autres facteurs de risque, 70 à 80 % des décès des diabétiques étant liés à une complication vasculaire. Chez ces patients, la maladie coronaire est de 2 à 4 fois plus fréquente, les accidents vasculaires cérébraux de 1,4 à 2,2 fois plus fréquents, l’artériopathie périphérique plus de 10 fois plus fréquente que dans la population non diabétique. Des anomalies vasculaires sont identifiables bien avant le développement de l’athérosclérose et il est maintenant reconnu que ces anomalies sont liées à une dysfonction de l’endothélium vasculaire. L’endothélium, qui participe au contrôle de nombreuses fonctions vasculaires, intervient dans : - la modulation de la vasomotricité, - la coagulation, - les mécanismes d’adhésion et de migration cellulaires, - les processus inflammatoires, - la perméabilité vasculaire, - les mécanismes de remodelage vasculaire, - l'induction et le développement de la plaque d'athérome. Physiopathologie de la dysfonction endothéliale du diabétique Le stress oxydant, un élément-clé de la dysfonction endothéliale du diabétique L’augmentation de la production d’anions superoxydes est un fait avéré dans le diabète. Ces anions superoxydes sont produits en excès par les cellules endothéliales, mais également par les monocytes et les cellules musculaires lisses. Chez l’homme, la concentration en acide thiobarbiturique (TBAR), un marqueur du stress oxydant, est augmentée chez les diabétiques de type 2, chez les sujets insulinorésistants et après une charge en glucose chez les sujets normaux, ce qui démontre le rôle indépendant de la glycémie (figure 1). Cette production accrue d’anions superoxydes a plusieurs origines : - les NADH/NAD(P)H oxydases membranaires stimulées par l’hyperglycémie, via l’aldose réductase et la protéine kinase C (figure 2) ; - le stress réducteur lié à l’oxydation du glucose qui stimule la xanthine oxydase mitochondriale en même temps qu’il diminue l’action protectrice de la superoxyde dismutase et de la glutathion réductase ; - les produits de la glycation (AGE) qui stimulent des récepteurs cellulaires spécifiques (RAGE) ; - l’augmentation d’électrons libres, qui se combinent avec l’oxygène, due à la diminution de la fonction accepteur d’électrons de la NO-synthase. Figure 1. À gauche, une charge en glucose augmente la concentration en acide thiobarbiturique (TBAR) dans le sang aussi bien chez les sujets diabétiques de type 2 ou intolérants au glucose que chez les sujets normaux. À droite, on observe une dépression de la dilatation flux-dépendante parallèle à l’augmentation du stress oxydant, y compris chez les sujets normaux mais à un moindre degré que chez les sujets diabétiques de type 2 ou intolérants au glucose. (d’après Kawano et coll. J Am Coll Cardiol 1999 ; 34 : 146-54). Figure 2. Le diabète est à l’origine d’une cascade d’événements qui stimulent le stress oxydant. Une des voies de stimulation du stress oxydant passe par les NAD(P)H oxydases membranaires. L’augmentation des radicaux superoxydes active le facteur nucléaire NF-kB et inactive le monoxyde d’azote (NO). Cette stimulation du stress oxydant chez le diabétique est à l’origine d’une cascade d’événements qui résultent de la dépression de la production de monoxyde d’azote et de l’activation du nuclear factor-kB (NF-kB) par les cellules endothéliales. La dépression de biodisponibilité du monoxyde d’azote (NO) La biodisponibilité du monoxyde d’azote peut être diminuée de deux manières par le stress oxydant, soit par diminution de la synthèse, soit par augmentation de l’inactivation. Diminution de la production de monoxyde d’azote Bien que, chez le sujet normal, l’insuline stimule la production de monoxyde d'azote par l'endothélium, la synthèse du monoxyde d'azote pourrait être diminuée en raison d'un déficit d'apport en substrat de la NO-synthase, la L-arginine, mais les résultats sont contradictoires. Cependant, dans l’hyperinsulinisme du diabète de type 2, le déficit de production de monoxyde d’azote pourrait être consécutif à l’oxydation de la tétrahydrobioptérine, cofacteur de la NO-synthase par le stress oxydant, ou résulter de l’augmentation de la diméthylarginine asymétrique chez les diabétiques, un antagoniste de la L-arginine. Inactivation du monoxyde d’azote L’augmentation de la production de radicaux superoxydes, qui ont une grande affinité pour le monoxyde d’azote – dont la durée de vie est spontanément très courte (0,5 à 1 s) –, conduit à l’inactivation de ce dernier et sa transformation en peroxynitrites (ONOO-) très toxiques pour les membranes cellulaires (figure 3). Figure 3. La combinaison du monoxyde d’azote (NO) et des radicaux superoxydes conduit à la formation de péroxynitrites (ONOO-) très toxiques pour les membranes cellulaires. La diminution de la biodisponibilité du NO est responsable d’une dépression de la relaxation des cellules musculaires lisses et de la vasodilatation endothélium-dépendante. L’activation du NF-kB Le NF-kB contrôle une multitude de gènes et a donc des effets nucléaires pléiotropes (figure 4) ; il stimule : - la production des cytokines pro-inflammatoires (IL2, IL6, IL8, TNFa), qui en retour stimulent la protéine C réactive (CRP) ; - les molécules d’adhésion cellulaires (ICAM1, VCAM1 et E-sélectine), qui activent l’adhésion des monocytes et des lymphocytes T sur l’endothélium ; - les facteurs de migration cellulaire (MCP1) dans l’intima des vaisseaux ; - l’activation de la cyclooxygénase 2 (COX2) et la production de prostaglandine H2 vasoconstrictrice ; - surtout, la synthèse de l’angiotensinogène cellulaire (et la production d’angiotensine II endogène qui en résulte), et de l’ARN messager des récepteurs AT1, ce qui accroît le nombre des récepteurs membranaires. Cette activation du système rénine-angiotensine stimule le système orthosympathique, augmente en retour le stress oxydant en agissant sur les NADH/NADPH membranaires. Elle stimule également la contraction, l’hypertrophie et l’hyperplasie des cellules musculaires lisses vasculaires par l’intermédiaire des mitogen activator protein kinases (MAPK), la production d’endothéline par les cellules endothéliales (cette dernière étant elle-même vasoconstrictrice et hypertrophiante de la paroi vasculaire), les métalloprotéinases – facteurs de dégradation de la trame collagène –, favorisant le remodelage de la paroi vasculaire, la fibrose interstitielle et périvasculaire par l’intermédiaire de l’aldostérone, l’endocytose du LDL oxydé par les cellules endothéliales et les macrophages liée à l’augmentation de l’expression des récepteurs du LDL oxydé LOX1 et CD36. Figure 4. Représentation schématique de la cascade d’événements consécutive au diabète et à l’augmentation du stress oxydant (.O2-) au niveau de la cellule endothéliale. ARNm : ARN messager ; AT1R : récepteur de l’angiotensine II ; CRP : protéine C réactive ; ET-1 : endothéline-1 ; LOX1 : récepteur du LDL oxydé ; MAPK : mitogen activator protein kinase ; NF-kB : nuclear factor-kB ; S : système orthosympathique. Exploration de la dysfonction endothéliale chez les diabétiques Parce que historiquement la dépression de la vasodilatation endothélium-dépendante a été la première manifestation décrite de la dysfonction endothéliale, l’exploration de la vasodilatation endothélium-dépendante est un des moyens les plus simples de mettre en évidence la dysfonction endothéliale. En effet, l’intégrité de la fonction endothéliale se traduit par une dilatation des vaisseaux de conductance et de la microcirculation en réponse à des stimuli qui augmentent la production de monoxyde d’azote (NO) par les cellules endothéliales. Cette augmentation de la synthèse de NO – et la vasodilatation consécutive – peut être induite soit par des agents pharmacologiques qui agissent sur des récepteurs spécifiques de la cellule endothéliale (acétylcholine ou analogue, sérotonine, adénosine diphosphate, substance P), soit par un facteur mécanique tel que la vitesse d’écoulement du sang (contrainte de cisaillement longitudinale) qui peut être augmentée par l’administration d’un vasodilatateur endothélium-indépendant ou par l’augmentation du métabolisme en aval du site de mesure, ce qui augmente le débit au niveau du site de mesure (dilatation flux-dépendante). Une dysfonction endothéliale est avérée lorsque la dilatation est simplement diminuée ou remplacée par une vasoconstriction. Des anomalies de la vasodilatation endothélium-dépendante ont été mises en évidence chez les diabétiques dans tous les territoires vasculaires. Ces anomalies sont observées aussi bien sur les troncs artériels, que sur la microcirculation. Pour les troncs artériels, elle se traduit par une absence d’augmentation ou une diminution de calibre, pour la microcirculation, elle se traduit par une absence d’augmentation ou une diminution de débit. Dysfonction endothéliale des troncs artériels chez les diabétiques L’injection d’acétylcholine, induit une vasoconstriction chez les diabétiques de type 1 et 2 (figure 5). Chez les diabétiques de type 2, la vasodilatation flux-dépendante des artères de l’avant-bras et des artères coronaires angiographiquement normales est diminuée ou totalement abolie. La responsabilité de l’endothélium est avérée par le fait que le calibre luminal des artères est comparable à celui de sujets témoins, tant à l'état basal qu'après vasodilatation maximale par un dérivé nitré. Figure 5. À gauche, chez des patients sans autre facteur de risque coronaire que le diabète et présentant des artères coronaires angiographiquement normales, l’injection intracoronaire d’acétylcholine induit une vasoconstriction dose-dépendante alors que chez les sujets témoins, on observe une dilatation