L’hypertension artérielle : quelques modèles

L’hypertension artérielle (HTA) est l’une des pathologies les plus fréquentes et les plus préoccupantes des pays occidentaux. L’HTA est beaucoup plus qu’une simple élévation des chiffres tensionnels. Lorsqu’elle est définitive, elle comporte une élévation des résistances périphériques, une hypertrophie ventriculaire gauche, le plus souvent une augmentation du débit cardiaque et une activité accrue du système sympathique avec remodelage du muscle lisse vasculaire, accélération du processus d’athérosclérose et des anomalies au niveau rénal. Les facteurs héréditaires jouent un rôle de premier plan dans la pathogenèse de la forme la plus courante de l’HTA qualifiée d’hypertension primitive ou essentielle. Le ou les gènes incriminés n’ont pas été identifiés, mais il est probable qu’ils sont nombreux. Des facteurs environnementaux ont été également reconnus : l’obésité, les régimes salés, le diabète et l’alcoolisme. Environ 5 % seulement des HTA ont une cause identifiable ; elles forment le sous-groupe des HTA secondaires, le plus souvent maladies rénales sous-jacentes dont l’hypertension réno-vasculaire qui est grave, mais potentiellement curable. D’autres causes bien connues, plus rares, sont les affections du cortex surrénalien, comme l’hyperaldostéronisme primaire ou de la médullosurrénale, le phéochromocytome. Parmi les autres formes d’hypertension minéralo-corticoïdes, certains syndromes sont dus à une déficience enzymatique impliquée dans la biosynthèse du cortisol, comme la 17 alphahydroxylase et la 11 bêtahydroxylase. Une dernière déficience très rare est celle de la bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase, marquée par un métabolisme réduit du cortisol dans le rein et d’autres tissus, qui entraîne une augmentation de cortisol. L’HTA est fréquente dans les maladies médiées par l’ACTH comme dans le syndrome de Cushing ou lors de secrétions d’ACTH ectopique par des cellules cancéreuses. Le lien étroit entre HTA et maladies cardiovasculaires a conduit la recherche scientifique et médicale à s’intéresser de plus en plus à la compréhension des mécanismes physiopathologiques basiques pour une meilleure prise en charge thérapeutique. Il est démontré que les modèles animaux, largement utilisés, ont fortement contribué non seulement à la compréhension de la physiopathologie des maladies cardiovasculaires, leur prévention et leur traitement, mais aussi à l’identification des facteurs de risque cardiovasculaire. Cette mise au point vise à mieux comprendre la pathogenèse et cherche à optimiser le traitement de l’HTA. Il est évident que la création ou l’utilisation de nouveaux modèles animaux sera fondamentale dans l’approche problématique de la physiopathologie et de la pharmacologie cardiovasculaires et de l’HTA en particulier. Après avoir décrit les principaux modèles expérimentaux chez l’animal, nous tenterons de savoir si des implications cliniques et pharmacologiques peuvent en découler. Nous ne décrivons pas volontairement les modifications génétiques : animaux transgéniques, invalides ( knock out telle la souris), etc. Principaux modèles d’HTA chez l’animal Chez l’animal, les modèles d’HTA peuvent être différenciés en HTA primitives et secondaires en accord avec l’identité étiologique. Les HTA primitives peuvent être distinguées en HTA déterminée génétiquement et HTA provoquée par l’environnement. Les HTA secondaires sont celles induites pharmacologiquement et celles provoquées par des manipulations au niveau rénal. L’hypertension artérielle induite génétique Suite à manipulation génétique, les animaux sont prédestinés à devenir hypertendus. Le modèle le plus populaire est certainement celui du rat spontanément hypertendu (SHR). Les rats développent une HTA entre 4 et 6 semaines et ceci indépendamment du régime alimentaire en chlorure de sodium (NaCl). Les rats SHR développent une hypertrophie cardiaque, une insuffisance cardiaque et une dysfonction rénale tout à fait semblables à celles observées chez l’homme. Le modèle SHR est le modèle génétique le plus largement utilisé, même si le ou les mécanismes dans la production de l’HTA ne sont pas tout à fait établis. Une activité accrue du système rénine-angiotensine a été mise en évidence et semble être impliquée non seulement dans la genèse mais aussi dans la pérennisation de l’HTA. R.H. Yang et coll. ont montré que l’injection d’antagoniste d’angiotensine II au niveau des récepteurs centraux provoque une diminution de la pression artérielle systolique aussi bien chez les rats SHR que chez les normotendus (1,2). En revanche, un travail récent montre que l’administration centrale de losartan (DuP 537) ne semble pas diminuer la pression artérielle chez des rats SHR, mais cela nécessite certainement d’autres études (3). Plus intéressant est de noter que les modifications hémodynamiques observées pendant le développement de l’HTA sont similaires à celles mises en évidence chez l’homme ayant une HTA essentielle, au début une augmentation franche du débit cardiaque, chez les adultes au débit cardiaque normal, concomitant avec l’augmentation des résistances périphériques (4). Dans ce modèle, on observe aussi une augmentation de l’activité du système sympathique, se manifestant le plus souvent au niveau rénal. Si le flux et la filtration glomérulaire restent longtemps normaux (5), en revanche, les résistances vasculaires rénales sont augmentées (6). Le modèle SHR a été aussi utilisé pour évaluer si des facteurs génétiques seraient impliqués dans l’HTA. L’avantage de ce modèle est que les changements physiopathologiques observés sont similaires à ceux mis en évidence chez l’homme hypertendu essentiel. L’inconvénient majeur est le manque de contrôle approprié. Un autre modèle est le SP-SHR (Stroke Prone). La survenue de l’HTA est précoce et très sévère. L’alimentation est enrichie en sel (4 %-8 % NaCl). Sur le plan clinique les AVC sont fréquents, ainsi que la thrombose vasculaire. Le plus souvent on observe une néphroangiosclérose. Sur le plan biologique, la rénine est normale ou élevée. Le caractère sévère des lésions font que la durée de vie de ces animaux ne dépasse pas les 2 ans. Un autre modèle est le rat Dahl sensible au sel, à l’origine dérivé de la souche Sprague- Dawley. Ces animaux développent leur HTA après une alimentation très salée. Lorsqu’ils sont alimentés avec un régime salé normal, ils deviennent progressivement hypertendus, témoignant bien de leur sensibilité au sel et du caractère génétique de ce modèle d’HTA. La rénine est basse. Il s’agit d’un modèle d’HTA volo-dépendante, dont le rôle majeur semble la diminution de la production de monoxyde d’azote (NO). L’avantage est d’avoir leur contrôle Rat Dahl résistant. Nous ne ferons que citer les autres souches de rat : comme Milan, Lyon, Sabra et GH (NZ). Hypertension artérielle induite par l’environnement L’importance des facteurs liés à l’environnement dans la genèse et la pérennisation des pathologies cardiovasculaires, et dans l’HTA en particulier, est soupçonnée depuis longtemps. Afin de mieux comprendre comment les facteurs environnementaux affectent les fonctions cardiovasculaires, plusieurs protocoles expérimentaux ont été suggérés. Le stress Les épidémiologistes et les cliniciens ont suspecté depuis longtemps les stress comme « trigger » dans l’expression de l’HTA chez des sujets ayant une vie stressante (7). Un travail ancien met en évidence que chez des rats soumis à des stimulations lumineuses, mouvements, bruits importants, développent après 12 semaines une HTA importante. Un des meilleurs exemples dans ce type expérimental d’HTA est montré dans un travail de Q. Lin et P. Li (8). Des rats ont subi à intervalles irréguliers des chocs électriques plantaires associés à des bourdonnements et bruits importants ; après deux semaines, ils ont développé une HTA grave. Régimes alimentaires Il a été montré qu’une alimentation riche en sel ou en sucre induit une HTA aussi bien chez l’animal que chez l’homme. I.S. Hwang et coll. ont montré chez le rat qu’une alimentation chronique en fructose provoque une HTA avec résistance à l’insuline et hyperinsulinémie (9). L’hyperactivité des systèmes nerveux central et rénine-angiotensine, l’hypertrophie vasculaire associée à une rétention sodée au niveau rénal, ont été proposés comme être à la base des mécanismes potentiels du fructose dans la genèse de l’HTA. Après utilisation de capsaïcine, un puissant inhibiteur de la sensibilité nerveuse, D.H. Wang et coll. ont développé un modèle d’HTA sensible au sel, dans lequel la sensibilité au sel semble être médiée par une hyperactivité du système nerveux central (10). La pression artérielle et la fréquence cardiaque sont deux paramètres prédicteurs de morbi-mortalité cardiovasculaire lors d’un stress. L’obésité étant considérée comme un des facteurs de risque majeurs, les auteurs ont voulu savoir si un régime enrichi en graisses modifiait la pression artérielle et la fréquence cardiaque lors d’un stress et les répercussions sur la mortalité chez le rat. Deux groupes de rats adultes SHR ont été utilisés. Un groupe nourri avec un régime normal, l’autre avec un régime riche en graisse. Le poids corporel, la pression artérielle et la fréquence cardiaque sont mesurés par radiotélémétrie consécutivement pendant 3 jours et 3 nuits et en réponse à 30 minutes d’immobilisation (stress). Après 12 semaines, les résultats montrent que les rats soumis au régime enrichi avaient non seulement un poids plus élevé, mais aussi des taux sanguins de leptine et d’acides gras libres également augmentés. De plus, on note une élévation importante de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque pendant le stress ; par ailleurs, elles diminuent très lentement après le stress. En conclusion, chez le rat SHR, un régime enrichi retarde la récupération après stress et, parallèlement, développe une HTA et une HVG. Ceci suggère que l’obésité peut potentialiser l’impact néfaste du stress sur le système cardiovasculaire. Dans une autre publication