HTA et insuffisance rénale - Comment adapter les antihypertenseurs ?

Chez les patients insuffisants rénaux (IR) chroniques, l'hypertension artérielle (HTA) augmente le risque de complications. En particulier et indépendamment de la cause de l'IR, l'HTA augmente la rapidité de la dégradation de la fonction rénale. Elle favorise la précocité et accélère la progression des complications cardiovasculaires et la mortalité précoce. Chez les patients insuffisants rénaux, l’HTA est le plus souvent de type systolique isolée avec une pression artérielle diastolique (PAD) normale ou basse. C'est la pression artérielle systolique (PAS) qui prédit le mieux le risque d'évolution vers l'IR terminale. Comme dans la population générale, la pression pulsée (ou différentielle) est un facteur de risque cardiovasculaire. Cette élévation de la PAS sans élévation concomitante de la PAD est liée à une augmentation de la rigidité artérielle. Diverses études ont montré que l'augmentation de la rigidité artérielle, comme d'autres témoins de l'atteinte vasculaire telle l’épaisseur intima-média, commencent assez tôt au cours de l'évolution de l'IR. Comment définir l'atteinte rénale ? L'atteinte rénale est définie soit : • par l'existence de lésions du parenchyme au cours d'une biopsie rénale, • par l'existence d'une diminution de la filtration glomérulaire qui devient inférieure à 60 ml/min/1,73m 2 (mesurée ou appréciée par la formule de Cockroft ou, mieux, celle du « Modification of Diet in Renal Disease study group », MDRD simplifié), • par la présence d'une albuminurie ou d'une protéinurie ou d'une anomalie de sédiment urinaire. Au cours de la maladie rénale chronique, le stade de l'IR est défini par le débit de la filtration glomérulaire (DFG), indépendamment de la cause (tableau I). Le traitement de l’HTA au cours de l’IR est multiple et doit prendre en compte l'ensemble des facteurs de risque associés ou aggravants. Les facteurs de risque - Si l'on considère le risque cardiovasculaire associé à l'HTA, la présence d'une IR est regardée comme un facteur de risque majeur nécessitant sa prise en compte pour définir le niveau de PA à atteindre - Si l’on considère l'IR, le traitement de l'HTA a un impact sur plusieurs facteurs modifiables qui ont un rôle dans la progression de l'IR, incluant l'HTA elle-même, mais aussi l'albuminurie ou la protéinurie. Il est possible que l’utilisation de médicaments ayant une action spécifique, s’accompagne d’effets collatéraux : par exemple, une augmentation de l'activité du système rénine-angiotensine et son action pro-inflammatoire, pro-fibrosant, induisant localement la production de cytokines, de chémokines et de facteurs de croissance et agissant sur la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses de la paroi artérielle L'albuminurie et la protéinurie De nombreuses études ont montré que l'albuminurie, souvent appelée de façon impropre microalbuminurie, est un facteur indépendant de risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques et, dans certaines études, mais pas toutes, chez les sujets non diabétiques. Une explication possible est que l'albuminurie représente un marqueur de la sévérité de l'atteinte vasculaire liée au diabète ou à l'HTA. Par ailleurs, la protéinurie est un facteur d'aggravation de la fonction rénale, probablement parce qu'il s'agit d'un facteur aggravant de la fibrose péritubulaire, elle-même responsable de l'aggravation de la fonction rénale. On a pu montrer que la diminution de la PA peut le plus souvent diminuer le débit de l'albuminurie ou de la protéinurie, et dans le meilleur des cas, la faire disparaître, ce qui retarde la progression de l'IR. Au moins chez les patients diabétiques, il a été montré que les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II ont un effet spécifique indépendant de l'effet antihypertenseur, sur la diminution de l'albuminurie. On sait qu'au cours de l'IR, l'altération de la fonction de l'endothélium est caractérisée par une diminution de la vasodilatation endothélium-dépendante, liée soit à une diminution de la production de l’oxyde nitrique (NO), soit à une diminution de sa disponibilité secondaire à une augmentation du stress oxydatif, soit à l'accumulation d'homocystéine et d'asymmetric dymethylarginine, un inhibiteur endogène de la NO synthase qui altère la fonction endothéliale. L'HTA comme facteur de progression de l'insuffisance rénale De nombreuses études cliniques sont en faveur d'une relation forte entre l'élévation de la PA et la rapidité de progression de l'IR. Cet effet est probablement dû à l'action délétère d'une élévation de la pression intraglomérulaire. Cette dernière est la résultante du débit sanguin dans un seul néphron, de la résistance artériolaire afférente et de la résistance artériolaire efférente, la réduction de cette dernière étant moindre. Cela permet une augmentation du débit de filtration de chacun des néphrons restants qui compense partiellement la perte des autres néphrons mais conduit à long terme à l'apparition d'une protéinurie, d'une glomérulosclérose et d'une insuffisance rénale. Cependant il est important de se souvenir que les études épidémiologiques américaines ont montré que la plupart des patients chez qui l’on découvre une IR stade 3 n'évolueront pas jusqu'à l'IR terminale mais mourront de complications cardiovasculaires avant. La stratégie thérapeutique chez l'insuffisant rénal Il y a peu d'études comparant le niveau de PA ou différentes classes de médicaments antihypertenseurs et la diminution du risque cardiovasculaire chez les insuffisants rénaux chroniques. Donc la plupart des recommandations sont une extrapolation des recommandations faites pour la population générale. Cette stratégie est multiple et doit tenir compte de la cause et du degré de l’IR mais aussi du risque cardiovasculaire aggravé par sa présence. Il est donc nécessaire : • de baisser la PA; • de réduire autant que faire se peut la vitesse de dégradation de la fonction rénale ; • mais aussi de réduire le risque cardiovasculaire. Par conséquent, elle doit être associée au traitement des facteurs de risques en particulier cardiovasculaires associés La stratégie thérapeutique doit être modifiée en fonction de l'importance de la protéinurie. Enfin, on peut être amené à faire un choix entre ces différentes buts en fonction de la stratification des risques. La dégradation du DFG en raison du vieillissement est estimée à 1 ml/min/1,73m 2/an. Le traitement de l'HTA doit donc tenter de retrouver ce chiffre ou de s'en approcher. Cependant, cette dégradation est toujours difficile à estimer. En effet, certains médicaments utilisés dans ce but ou bien pour contrôler la protéinurie (par exemple, les IEC ou les ARA II) entraînent fréquemment une dégradation de la fonction rénale à court terme mais certaines études, en particulier chez les patients diabétiques, ont montré un bénéfice à long terme. Le but à atteindre en matière de contrôle tensionnel chez les patients ayant une IRC De nombreuses recommandations ont été publiées entre 2003 et aujourd'hui, en particulier le rapport du JNC 7 aux États-Unis, les recommandations de la Société européenne d'hypertension et la Société européenne de cardiologie en 2003, les K/DOKI par la National Kidney Foundation en 2004, très récemment, de nouvelles recommandations de la Haute Autorité de Santé et enfin les recommandations professionnelles de la Société de néphrologie concernant « les moyens thérapeutiques pour ralentir la progression de l'insuffisance rénale chronique chez l'adulte ». Une des grandes différences entre le JNC 6 et le JNC 7 sur le sujet qui nous occupe est la reconnaissance de l'IRC et de la protéinurie comme deux facteurs de risque cardiovasculaire indépendants et la nécessité des les prendre en compte dans le choix de la cible de PA et aussi dans le choix du traitement antihypertenseur. L'ensemble des recommandations qui ont suivi ont évolué dans le même sens. Cependant, chez certains patients, il peut être nécessaire de maintenir une PA plus élevée, en particulier, chez les patients ayant des manifestations d'hypotension orthostatique ou d'hypotension postprandiale, surtout s'ils sont âgés, en cas de dysautonomie chez le diabétique ou en cas d'artériopathie périphérique symptomatique. Dans l'ensemble de ces recommandations, l'utilisation d'un Inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) ou d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) en première intention, que les patients soient diabétiques ou non, repose sur le résultat plusieurs dizaines d'études. Cependant, comme le soulignent les K/DOKI, toutes les classes d'antihypertenseurs sont efficaces pour diminuer la PA (tableau 2) avec des avantages et des inconvénients qui doivent être pris en compte en fonction des antécédents et de l'état clinique de chaque patient. Les diurétiques Il est important de se souvenir que la rétention hydrosodée est une des causes majeures d'HTA chez les patients insuffisants rénaux chroniques. La fréquence de leur utilisation avait largement diminué avec l'arrivée de nouvelles classes thérapeutiques. Cependant, l'étude ALLHAT ( Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) qui inclut 7 110 patients ayant un DFG 60 ml/min/1,73 m2 montre que les diurétiques thiazidiques font aussi bien que les IEC (losartan) ou les inhibiteurs calciques (amlodipine) et met en évidence des résultats similaires dans la population des IR comparés aux résultats obtenus dans la population générale, aussi bien en ce qui concerne le risque cardiovasculaire que le déclin de la fonction rénale. Les diurétiques thiazidiques ayant une efficacité moindre en cas d'IR avancée, les diurétiques de l'anse sont préférés lorsque la fonction rénale est 30 ml/min/1,73m 2 Cependant, ces derniers sont moins efficaces en cas de fonction rénale normale en raison de leur courte durée d'action. Les épargneurs de potassium sont moins efficaces pour diminuer le volume extracellulaire. En cas d'IR avancée, le risque d'hyperkaliémie est important. Ils sont